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第一部分一扩张型心肌病家系致病基因克隆研究扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy，MIM 115200)是一种最常见的心肌疾病，其主要临床特征为心腔扩大、心肌收缩功能障碍。患者常因心力衰竭进行性加重而死亡或因心律失常而发生猝死，该病给患者和家庭带来很大的痛苦。该病的病因及发病机制不清楚，目前尚无理想的治疗方法。大约35％的扩张型心肌病患者有家族史。目前，通过家系分析至少已定位26个家族性扩张型心肌病的疾病基因位点，其中22个位点的基因已被克隆。本实验室收集了一个常染色体显性遗传的扩张型心肌病家系，通过全基因组扫描和连锁分析已经将该家系致病基因定位于3号染色体D3S1763和D3S1282之间，该区间是一个新的定位区间。为克隆该家系致病基因，本研究采用功能候选策略，在此区间及其附近选择可能与编码细胞骨架蛋白等功能相关的基因，包括APRM1、DNAJC19、KCNMB2和TNIK等共计28个，采用PCR直接测序法进行突变筛查。结果在TNIK基因内检测到一个c.153A＞G的杂合改变，c.153A＞G是一个同义突变，但是该变异在家系内与疾病单体型共分离，在家系内其他个体及300个家系外正常对照中也没有发现该变异。本研究初步分析了c.153A＞G改变可能的致病机制。采用RT-PCR和实时定量PCR检测外周血淋巴细胞中TNIK基因的表达情况，结果显示：该变异不影响淋巴细胞TNIK基因的正常剪接；其表达量在患者与正常人中没有明显差异。进一步在人心脏cDNA文库中进行5’-RACE研究，结果提示，该基因在心脏的剪接本可能不同于其在外周血的剪接本。关于c.153A＞G改变可能的致病机制还有待进一步的研究。第二部分一个新的精神分裂症位点与12p12-q13连锁精神分裂症(schizophrenia，MIM 181500)是一类最常见的精神疾病，其主要特征包括幻视、幻听，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境不协调。遗传学和流行病学研究表明，遗传因素是精神分裂症最主要的致病因素，已发现多个染色体区域可能存在精神分裂症的易感基因，包括1q21-22、1q42、5q21-q33、6p22-24、6q21-25、8p21-22、10p15-p11、13q32-34和22q11-12等。为了寻找中国人群精神分裂症的易感基因，本研究采用全基因组扫描和连锁分析，分析了一个来自中国河南的精神分裂症家系。使用LINKAGE软件、显性遗传模式、在微卫星标记D12S1643得到最大两点LOD值2.51(θ=0)，D12S1621得到LOD值2.33；使用GENEHUNTER软件在显性遗传模式下，在D12S1643得到最大两点LOD值2.58，紧邻的标记D12S1621得到仅次于它的LOD值2.43；D12S1687得到最大多点LOD值2.69，D12S1668得到LOD值2.61。单体型分析显示，家系中7名患者有6人携带了12号染色体12p12-q13区域D12S1617-D12S85之间约19cM的同一区域。我们在另外的15个精神分裂症家系中对该区域进行了追踪研究，这15个家系共包括精神分裂症患者44人。同样在显性遗传模式下，用LINKAGE软件在D12S1643获得最大两点LOD值1.91(θ=0.08)；GENEHUNTER软件在D12S1631获得最大多点HLOD值2.94(α=1)。将所有16个家系的数据一起进行了分析。运用参数连锁分析方式，获得了显著性连锁的结果：在显性遗传模式下，用LINKAGE软件在D12S1643获得最大两点LOD值4.15(θ=0.05)；用GENEHUNTER软件在D12S1643获得最大两点HLOD值3.76(α=0.77)；在D12S1631最大多点HLOD值3.90(α=1.0)。其他多个标记的结果也支持连锁。非参数连锁分析同样给出了支持连锁的证据：在D12S1643的两点NPL值4.26(P=0.00169)；在D12S1631的多点NPL值4.75(P=0.00119)，D12S1687的多点NPL值4.33(P=0.00161)。本研究表明，在12号染色体12p12-q13区域可能存在一个精神分裂症的易感基因位点。