金黄色葡萄球菌是一种广泛存在于自然界中的机会致病菌,研究表明约有20%的人体内存在有金黄色葡萄球菌定植,严重危害公共卫生。作为一种革兰氏阳性病原菌,金黄色葡萄球菌感染主要可以表现为轻度的皮肤-软组织感染以及严重性的致死性疾病,如坏死性的肺炎、菌血症及败血症。然而,由于金黄色葡萄球菌有着很强的获得耐药性的能力,临床上分离出大量的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),在流行的MRSA菌株中,研究最广且广泛存在的菌株就是USA300。至今临床上主要使用万古霉素、利奈唑胺及达托霉素等抗生素疗法治疗MRSA感染,但是随着抗生素的使用,临床很快出现了这几种抗生素的耐药菌,这使得MRSA感染的治疗更加困难。与此同时,抗生素疗法失败的案例在临床中不断被报道。不可避免的耐药性问题的产生和相对滞后的新抗生素研发速度,使得临床迫切需要新的方法来对抗金黄色葡萄球菌感染。金黄色葡萄球菌分泌的多种毒力因子在病原菌的黏附、侵袭、逃避免疫及引起细胞损伤方面发挥着重要的作用,如分选酶、黏附素、α-溶血素及PVL等。在这些毒力因子中,分选酶介导细菌表面蛋白的锚定,对细菌粘附定植发挥了重要的作用。α-溶血素是一种具有多种功能的水溶性毒素,在皮肤及软组织感染、坏死性的肺炎及致死性的败血症中发挥了重要的作用。研究表明,分选酶或α-溶血素敲除株在金黄色葡萄球菌引起的小鼠肺炎、皮肤坏死、败血症、腹膜炎、角膜感染、中枢神经系统感染、心内膜感染、肾炎及乳腺感染中的致病性下降。因此分选酶和α-溶血素是抗金葡菌尤其是耐药性金葡菌感染的潜在药物靶标。盐酸血竭素(Dracorhodin perochlorate;DP)是从一种叫血竭的水果中分离出的物质。研究表明,盐酸血竭素可以有效的引起Hela细胞及人乳腺癌细胞MCF-7的凋亡。在此,我们通过溶血试验发现盐酸血竭素与金黄色葡萄球菌USA300共培养后可显著抑制菌液上清介导的溶血活性,蛋白免疫印迹分析表明,这一抑制作用是由于盐酸血竭素处理可明显降低金黄色葡萄球菌USA 300α-溶血素的表达。而荧光定量RT-PCR实验结果进一步发现16μg/ml盐酸血竭素可以通过下调hla及RNAIII的转录水平,从而降低α-溶血素的表达。此外在金黄色葡萄球菌与宿主细胞A549或MH-S共培养体系中加入盐酸血竭素可有效缓解金黄色葡萄球菌所引起的细胞死亡。另外,研究还发现盐酸血竭素可直接抑制SrtA的催化活性,降低细菌的粘附和侵袭能力,计算生物学和定点残基突变试验确证了盐酸血竭素可直接结合于蛋白P30和T105残基而抑制蛋白催化活性。体内小鼠感染模型表明,盐酸血竭治疗后可显著降低感染小鼠的死亡率和缓解感染小鼠病理性损伤。与传统抗生素抑菌或杀菌活性不一致,盐酸血竭素以金黄色葡萄球菌α-溶血素和分选酶为靶标,对金黄色葡萄球菌的选择生存压力较小,不易诱导金黄色葡萄球菌的耐药性。综上所述,我们的研究结果表明,盐酸血竭素是一种潜在的新的抗毒力药物用于对抗金黄色葡萄球菌,尤其是MRSA的感染,也为耐药性病原菌感染药物研发提供了新的策略和先导化合物。