多种药物的组合治疗可以提高对癌症的治疗效果,因为这种治疗方法可以有效地克服肿瘤细胞的多药耐药性。喜树碱(CPT)和阿霉素(DOX)是一组常见的组合药,它们都是拓扑异构酶的抑制剂。喜树碱和阿霉素分别作用于拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ,两种药的组合使用可以有效地促进细胞凋亡、阻碍细胞增殖,适当的比例时还可以达到协同治疗的效果。但是,这两种药物的缺点均表现为水溶性差、血液不稳定且对正常组织的毒副作用大,在临床上很难应用。葡聚糖是一种天然的多糖,PEG的类似物,具有良好的生物相容性、水溶性,有5%的支化结构和大量的羟基,易于修饰,是很好的药物载体。为了改善喜树碱和阿霉素的水溶性、增加其稳定性、降低毒副作用,本文设计合成了在细胞环境中具有响应性的喜树碱-葡聚糖前药和阿霉素-葡聚糖前药,为了使前药在肿瘤部位作用时能及时有效地释放,分别在喜树碱前药和阿霉素前药中引入还原敏感的二硫键(-ss-)和酸敏感的腙键(-hyd-)。对前药的化学结构和性质进行了表征,同时对其生物性能进行了相关表征测试与评价。本论文的工作主要分为以下三个部分:(1)还原敏感的喜树碱-葡聚糖前药和酸敏感的阿霉素-葡聚糖前药——合成与表征首先制备炔基修饰的葡聚糖(Dex-C≡C);接着制备含叠氮端基及二硫键修饰的喜树碱(CPT-ss-N3)和含叠氮端基及腙键修饰的阿霉素(DOX-hyd-N3);最后,将含叠氮端基及二硫键修饰的喜树碱(CPT-ss-N3)和含叠氮端基及腙键修饰的阿霉素(DOX-hyd-N3)分别与炔基修饰的葡聚糖(Dex-C≡C)进行click点击化学反应,得到还原敏感的喜树碱-葡聚糖前药(Dex-ss-CPT)和酸敏感的阿霉素-葡聚糖前药(Dex-hyd-DOX)。通过核磁共振波谱、红外光谱、紫外光谱、荧光光谱、高效液相色谱,对各步产物进行结构及分子量等表征,结果均表明,我们成功制备了这两种聚合物前药。(2)还原敏感的喜树碱-葡聚糖前药和酸敏感的阿霉素-葡聚糖前药——性能及应用研究制备聚合物前药Dex-ss-CPT和Dex-hyd-DOX的胶束水溶液,分别通过动态光散射和透射电子显微镜表征聚合物前药的自组装形貌、粒径及粒径分布,结果表明这两种聚合物前药粒径均小于200 nm,符合高通透和滞留(EPR)效应粒子要求。通过DLS检测不同条件下聚合物前药胶束粒径的改变,验证了这两种聚合物前药的还原敏感或酸敏感控制释放药物的特点。同时,通过体外药物释放行为进一步验证了这一敏感特性。对前药载体炔基修饰的葡聚糖(Dex-C≡C)进行四噻唑蓝(MTT)试验,结果表明载体具有良好的生物相容性。通过对单独聚合物前药及不同组合比例的聚合物前药组合进行MTT试验,得到最佳组合比例(协同比例)。(3)还原敏感的喜树碱-葡聚糖前药和酸敏感的阿霉素-葡聚糖前药——体内组合治疗研究为了进一步研究体外得到的具有协同治疗效果的聚合物前药组合是否具有体内应用前景,将药物聚合注射到小鼠体内,进行了体内药代动力学研究、生物分布及肿瘤抑制实验,结果表明相比于裸药,聚合物前药在体内的滞留时间更长。同时发现高浓度组的聚合物前药抑瘤效果最好,但浓度较高时,聚合物前药会出现些许沉降现象,表明只要进一步提高聚合物前药的水溶性,有望明显提高治疗效果,该组合的刺激响应性聚合物前药具有值得期待的应用价值。