目的治疗肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者一直是医学难题,传统治疗药物不能兼顾血糖与体重控制,多存在增加体重的风险。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂作为一种新型降糖药物,在降糖同时能有效降低体重并长期维持,但其减重机制尚未完全阐明。研究表明GLP-1可作用于脂肪细胞上特异受体以浓度依赖方式通过提高cAMP水平促进脂肪分解和能量消耗,但是其具体机制尚不明确。因此本研究首先通过临床观察探讨利拉鲁肽治疗引起的体重减轻是否与棕色脂肪样变相关血清因子NPs和FGF21水平升高有关。进一步通过动物实验和细胞实验研究和探索利拉鲁肽通过促进白色脂肪发生棕色样变引起体重减轻的机制。方法1.应用利拉鲁肽治疗31名肥胖的T2DM患者12周,应用双能X线骨密度仪（DXA）检测治疗前后患者脂肪和肌肉组织含量的改变,CT检测内脏脂肪和皮下脂肪面积的变化,采用ELISA法检测治疗前后患者血浆中脂肪棕色样变相关因子ANP、BNP及FGF21水平变化,探讨利拉鲁肽引起减重和体质成分变化是否与白色脂肪发生棕色样变有关。2.高脂饮食诱导的肥胖c57BL/6小鼠为研究对象,分组后以200μg/kg和400μg/kg的浓度给予利拉鲁肽干预,观察小鼠体重和各部位脂肪组织含量改变;HE染色观察小鼠棕色脂肪（BAT）和不同部位白色脂肪（WAT）形态学改变;免疫组织荧光染色、real-time PCR、Western blot方法观察利拉鲁肽对BAT特异因子UCP-1表达的影响;进一步通过real-time PCR、Western blot方法观察利拉鲁肽对PKA和p-PKA、p38MAPK和p-p38MAPK及对UCP-1表达的调节因子PGC-1α、FGF21、PRDM16、Cidea及Tbx1表达的影响来探讨利拉鲁肽诱导WAT发生BAT样改变的机制。3.以3T3-L1脂肪细胞为研究对象,在应用利拉鲁肽干预的同时加以PKA抑制剂或p38MAPK抑制剂,细胞免疫荧光观察不同干预因素对UCP-1表达的变化;再通过real-time PCR和Western blot方法观察对棕色脂肪样变相关因子表达的影响,以验证利拉鲁肽通过p38MAPK途径促进白色脂肪发生棕色样变而发挥减重作用的机制。结果1.利拉鲁肽治疗12周后,患者体重、脂肪组织总量、腹部脂肪面积明显减少,其中内脏脂肪较皮下脂肪减少更为明显,相关性分析结果显示,体质成分的变化与血浆ANP、BNP和FGF21水平升高均呈显著正相关（p<0.001）,提示利拉鲁肽引起的体重下降可能与白色脂肪发生棕色样变有关。2.利拉鲁肽干预8周能明显降低肥胖小鼠的体重和脂肪组织含量（p<0.01）。HE结果显示肾周（PRWAT）与腹股沟皮下脂肪组织（IWAT）在利拉鲁肽干预后部分转变为含有微小脂滴的棕色样脂肪细胞形态。免疫荧光组织化学及分子生物学检测结果表明,BAT特异表达因子UCP-1在这两部分脂肪组织中表达明显增多,说明PRWAT和IWAT经利拉鲁肽干预后出现BAT样改变。利拉鲁肽干预引起PRWAT和IWAT中PKA和p38MAPK磷酸化水平均明显增加（p<0.05）,同时棕色脂肪特异性标志因子PGC-1α、FGF21及PRDM16、CIDEA、Tb X-1和CD137 m RNA和蛋白表达水平均有不同程度的增加（P<0.05）,其中UCP-1、PGC-1α及p-p38MAPK表达水平对利拉鲁肽干预呈浓度依赖式增加。以上研究结果提示,利拉鲁肽可能通过激活p38MAPK促进UCP1表达引起白色脂肪出现棕色脂肪样改变。3.经过12h不同处理因素干预分化成熟的3T3-L1脂肪细胞,联合PKA抑制剂或p38MAPK抑制剂组,利拉鲁肽不能引起UCP-1表达增加,而且联合PKA抑制剂组明显抑制p38MAPK磷酸化,同时二抑制剂组均使棕色脂肪样变关键因子PGC-1α、FGF21 m RNA表达水平明显低于单用利拉鲁肽组（p<0.05）,进一步验证了利拉鲁肽通过激活p38MAPK诱导白色脂肪出现棕色样变的减重机制。结论利拉鲁肽能明显降低肥胖T2DM患者的体重,以脂肪组织含量减少为主,其中内脏脂肪较皮下脂肪减少更为明显,本研究结果提示利拉鲁肽的减重、减少脂肪含量的作用与白色脂肪发生棕色样变有关。利拉鲁肽干预能诱导肥胖小鼠肾周和腹股沟皮下白色脂肪出现棕色样脂肪的形态和分子生物学特征及功能,而且PKA、p38MAPK磷酸化水平明显增加,通过干预3T3-L1脂肪细胞实验进一步验证GLP-1RA的减重机制与激活cAMP/PKA/p38MAPK信号通路诱导白色脂肪发生棕色样变有关。