研究背景血管迷走性晕厥(vasovagal syncope,VVS)和体位性心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome,POTS)是儿童直立不耐受(orthostatic intolerance,OI)的最常见类型。患儿反复出现晕厥、头晕、胸闷等症状,在体位改变、情绪紧张、长时间站立等情况时症状加重,平卧位后症状减轻,具有发病率高、反复发作、诊断困难、预后良好等特点。大样本临床数据分析有助于缩短诊疗周期。自主神经功能紊乱在VVS及POTS的发病机制中发挥重要作用,对VVS及POTS患儿进行简单快速的自主神经功能评价具有重要的临床意义。儿茶酚胺直接反映自主神经活动状态,VVS患者晕厥前血浆肾上腺素及去甲肾上腺素(nonepinephrine,NE)水平升高,晕厥发生时进一步快速升高;POTS患儿晕厥等症状的出现可能与直立时血浆去甲肾上腺素浓度升高有关,推测高水平儿茶酚胺可能是VVS及POTS发生的重要因素。β受体阻断剂可以抑制交感神经的兴奋程度,降低儿茶酚胺水平,理论上是治疗此类疾病的有效药物之一,但临床实践中疗效偏差较大。目前临床上缺乏对患儿儿茶酚胺状态评价及指导β-受体阻断剂应用的有效生物学指标。直立不耐受症状的反复或持续存在严重影响患儿的日常学习和生活,给患儿及家长带来严重的心理及精神负担。对VVS及POTS患儿心理状态的评估及干预是此类疾病治疗中的重要环节。OI症状评分量表目前主要用于OI患儿的临床症状及治疗效果的评估,与患儿情绪障碍的严重程度是否有相关性尚未见报道。环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)是花生四烯酸经过细胞色素P450途径产生的一种内皮超极化因子,作用于临近的血管平滑肌细胞膜,产生超级化和血管松弛作用,从而引起血管舒张,血压下降。VVS及POTS患儿存在外周血管过度舒张导致血压下降,推测引起血管舒张的因子可能参与了WS及POTS的发病过程,但目前尚未见EETs是否参与VVS及POTS发病机制的研究。研究目的1.分析VVS及POTS患儿临床特征及心率、血压变异率并描绘ROC曲线,以期发现指导早期诊断和治疗的临床指标。2.LC-MS/MS测定患儿24h尿儿茶酚胺水平,探讨NE水平指导β-受体阻断剂精准治疗VVS和POTS的临床价值;探讨儿茶酚胺、01症状评分对评估VVS和POTS患儿合并情绪障碍的预测价值,指导临床及早联合心理干预。3.测定患儿血浆花生四烯酸代谢产物14,15-EETs水平,并与尿儿茶酚胺水平做相关性分析,初步探讨EETs指导儿童VVS及POTS治疗中的作用。研究方法1.VVS及POTS患儿临床特征及血压、心率变异性分析本研究回顾性分析了山东大学齐鲁医院确诊的VVS和(或)POTS患儿的临床资料,采集患儿的性别、年龄、体重、主诉时间、主诉症状、伴随症状、诱因、基础收缩压、基础舒张压、基础心率、HUTT期间症状、HUTT阳性发作的时间、阳性发作时血压、阳性发作时心率、阳性发作时症状等临床数据并进行统计分析。记录了所有入组患儿HUTT过程中血压及心率数据,包括患儿平卧位(1、5、10min)、直立位(1、5、10min)、倾斜后(1、5、10、15、20、25、30、35min)的收缩压、舒张压及心率,评估VVS和/或POTS患儿HUTT过程中的心率及血压变异性及其与阴性组、正常儿童之间是否存在差异。若患儿在HUTT过程中出现晕厥或晕厥先兆症状时回复至平卧位,则数据计入至回复平卧位前一次(未出现VVS阳性反应)时间节点的心率及血压数据。根据试验结果,患儿数据分为VVS组、POTS组、POTS合并VVS(VVS+POTS)组、阴性组、健康对照组,计算各组患儿收缩压、舒张压及心率变异系数并进行统计学分析。2.儿茶酚胺指导VVS和POTS患儿精准治疗的价值本研究选取我院就诊的不明原因反复晕厥或先兆晕厥患儿38例,均经直立倾斜试验确诊为VVS,选取20例健康儿童作为对照组。纳入研究的38例VVS患儿均在明确诊断后次日开始留取24h尿标本,采用液相二级质谱(LC-MS/MS)法检测24h尿NE水平,给予基础治疗及口服美托洛尔(0.5mg/kg.d,bid,口服3月)。通过电话及门诊随访,随访周期为3个月,随访内容包括症状发作频率和程度、治疗的依从性及药物耐受情况等并详细记录。本研究还回顾性分析了43 例 POTS 及 VVS+POTS 患儿的临床资料(POTS 19 例,VVS+POTS 24 例),均检测24h尿NE水平。19例POTS患儿均给予基础治疗及口服美托洛尔(用法同上)治疗,疗效判断同VVS。VVS+POTS患儿的治疗采用了包括基础治疗在内的个体化干预。所有患儿均于3月后进行最终效果评估。以晕厥及晕厥先兆症状的发作频率作为主要的疗效判断指标。参与评分的症状包括:晕厥、头晕、恶心、心悸、头痛、双手震颤、胸闷、视物不清共8个症状,当症状总评分降低大于50%时定为治疗有效。采用ROC曲线分析24h尿NE指导VVS及POTS选用美托洛尔的预测价值。3.儿茶酚胺及OI量表在VVS及POTS患儿情绪障碍评估中的作用本研究随机选取2017年6月～2018年12月在我院住院的存在直立不耐受症状的儿童42例,年龄9～14岁,均经HUTT确诊为VVS或POTS。采用儿童焦虑性情绪障碍筛查量表(SCARED)及儿童抑郁量表(CDI)对患儿进行焦虑及抑郁性情绪障碍评估,采用儿童OI症状评分量表进行症状评分。根据量表评分结果,将患儿分为焦虑及非焦虑组,抑郁及非抑郁组。以上量表评分均在入组儿童确诊并取得患儿家属的知情同意之后,由入组儿童自行填写。SCARED所得各样本均数与全国常模组比较,CDI所得各样本均数与2010年王君等进行的合肥地区城乡中小学CDI评估数据比较。所有患儿均在明确诊断后次日开始留取24尿标本,采用LC-MS/MS法检测24h尿儿茶酚胺水平,将各组数据进行统计分析。将VVS及POTS患儿的心理量表评分与01症状评分进行关联分析,采用ROC曲线评估症状评分量表对VVS和POTS患儿合并情绪障碍的预测价值。4.EETs指导VVS和POTS患儿准治疗价值的初步探讨本研究随机选取2018年6月～2019年6月在我院儿童医疗中心住院的存在直立不耐受症状的儿童38例,均经HUTT确诊为VVS或POTS(VVS 26例,POTS 12例)。采用ELISA检测患儿 24h尿14,15-EET(DHET)水平,并将患儿24h尿14,15-EET水平与年龄、体重、24h尿量、14,15-EET浓度、基础收缩压、基础舒张压、基础心率、24h尿Na+、K+、CL-、Ca2+、24h尿儿茶酚胺、卧位肾素、血管紧张素、醛固酮水平进行关联分析。结果1.VVS及POTS患儿临床特征及心率、血压变异性分析结果(1)当患儿存在OI症状且排除器质性病变后应行HUTT明确是否为VVS及POTS,VVS及POTS患儿基础直立、倾斜试验及卧、立位试验过程中收缩压、舒张压及心率变异系数均明显高于健康对照组(P<0.05)。(2)VVS组直立倾斜及卧、立位收缩压变异系数均高于POTS组(P<0.05),直立倾斜及卧、立位心率变异系数均低于POTS组(P<0.01);VVS组直立倾斜及卧、立位心率变异系数均低于VVS+POTS组(P<0.01),卧、立位舒张压变异系数低于 VVS+POTS 组(P<0.05)。(3)POTS组直立倾斜位收缩压变异系数低于VVS+POTS组(P<0.05),卧、立位收缩压及舒张压变异系数均低于VVS+POTS组(P<0.05),直立倾斜及卧、立位心率变异系数均明显低于VVS+POTS组(P<0.01)。(4)VVS组、POTS组、VVS+POTS组、阴性组患儿组内比较,直立倾斜位心率变异系数均明显低于卧、立位心率变异系数(P<0.01);ROC曲线分析显示当卧、立位心率变异系数≥10.47%时,可作为行HUTT检查的参考指标。2.VVS及POTS患儿24h尿去甲肾上腺素结果及临床价值(1)VVS患儿24h尿NE水平有明显个体差异(离散系数44.63%),且与其基础收缩压、舒张压显著相关(r=0.604;P<0.001)和(r=0.400;P<0.05)。(2)依据美托洛尔的疗效进行ROC曲线分析,曲线下面积为0.926(95%置信区间为0.848到1),当24h尿NE=34.84μg/24h时,其预测美托洛尔对VVS有效的灵敏度为70%,特异度为100%。(3)VVS+POTS患儿24h尿NE水平低于单纯POTS患儿(P<0.01);男性患儿更易出现单纯的POTS,而女性POTS患儿则较容易合并VVS(P=0.01)。美托洛尔治疗单纯POTS的有效性为84.21%。3.儿茶酚胺及OI量表在VVS及POTS患儿情绪障碍评估中的作用(1)VVS患儿SCARED总分及各分量表评分高于常模组(P<0.01),VVS焦虑组SCARED总评分及各分量表评分高于非焦虑组(P<0.01);焦虑组OI症状评分高于非焦虑组(P<0.01)。(2)Pearson分析显示VVS组症状评分与SCARED评分呈显著相关(r=0.691,P<0.001)。根据患儿的OI症状评分及是否合并焦虑,ROC曲线下面积为0.911(95%置信区间为0.804到1),当VVS患儿症状评分=8.5时,其预测儿童OI症状评分量表评估VVS患儿合并焦虑的灵敏度为81.3%,特异度为91.7%。(3)VVS组CDI评分与常模组比较(P>0.05);VVS抑郁组CDI评分高于合肥常模组(P<0.01),VVS抑郁组OI症状评分高于非抑郁组(P<0.001)。(4)Pearson分析显示VVS患儿的OI症状评分与CDI评分有相关性(r=0.46,P<0.05)。根据患儿的症状评分及是否合并抑郁,ROC曲线下面积为0.688(95%置信区间为0.476到0.899),当VVS患儿症状评分=7.5时,其预测儿童OI评分量表评估VVS患儿合并抑郁的灵敏度87.5%,特异度为55%。(5)POTS组患儿SCARED评分高于全国常模组(P<0.05),POTS焦虑组患儿SCARED总分、躯体化/惊恐、简明焦虑量表评分明显高于非焦虑组(P<0.01),“分离性焦虑、广泛性焦虑、社交恐怖”各项评分高于非焦虑组(P<0.05)。POTS患儿均存在明显的学校恐怖症。POTS焦虑障碍患儿NE水平低于非焦虑患儿(P<0.05),降低的人数比率高于非焦虑患儿(P<0.05)。(6)Pearson相关性分析显示POTS患儿的0I症状评分与SCARED评分呈显著相关(r=0.71,P<0.01)。根据患儿的症状评分及是否合并焦虑障碍,ROC曲线下面积为1(95%置信区间为1),当POTS患儿症状评分=8.0时,其预测儿童OI症状评分量表评估POTS患儿合并焦虑的灵敏度为100%,特异度为100%。Pearson相关性分析显示POTS患儿的0I症状评分与CDI评分有相关性(r=0.625,P<0.05)。4.EETs指导VVS和POTS患儿稍准治疗的初步探讨(1)VVS患儿24h尿14,15-DHET(EETs)水平与24小时尿量相关,与卧位血管紧张素Ⅱ水平呈弱相关。(2)POTS患儿24h尿14,15-DHET水平与患儿24小时尿量相关,与24h尿Na+呈强相关(r=0.668,P=0.018),与 24h 尿 Ca2+呈中度相关(r=0.485,P=0.11),与24h尿CL-呈中度相关(r=0.539,P=0.07);与24小时尿多巴胺呈中度相关(r=0.512,P=0.089),与 24 小时尿NE 呈弱相关,(r=0.346,P=0.271)。结论1.心率及血压的变异系数可作为VVS及POTS患儿自主神经功能状态判断的参考指标;当卧、立位心率变异系数≥10.47%时,可以建议行HUTT检查。2.VVS患儿24h尿NE个体差异明显,24h尿NE水平可作为选择美托洛尔治疗VVS的参考指标。3.POTS+VVS患儿24h尿NE水平低于单纯POTS的患儿。单纯POTS男性多于女性,女性患儿POTS+VVS更多见;β-受体阻断剂治疗单纯POTS患儿的有效性高,但剂量需个体化。4.VVS及POTS患儿合并焦虑及抑郁性情绪障碍的比率较高;POTS合并焦虑障碍儿童24h尿NE低于非焦虑儿童。5.情绪障碍与患儿直立不耐受症状评分呈正相关,OI症状评分高的患儿存在焦虑及抑郁性情绪障碍的可能性更大,症状也更为严重。6.EETs可能对VVS及POTS患儿体内的升压因素起到一定的拮抗效应,对POTS患儿效应可能更为明显。