cIAP1/2调控IFN-β诱导表达的分子机制

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天然免疫是机体防御病原体感染的第一道防线。病毒感染宿主细胞后,细胞内广泛表达的病原模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs),激活宿主的天然免疫应答,从而诱导Ⅰ型干扰素和促炎症细胞因子产生。Ⅰ型干扰素通过JAK-STAT信号级联反应,诱导大量的下游抗病毒基因表达,从而抑制病毒的复制以及清除被病毒感染的细胞。Ⅰ型干扰素的转录激活需要许多转录因子的共同参与,其中NF-kB和IRF3是参与IFN-β转录的两个最重要转录因子。在生理状态下,TRAF2/3和cIAP1/2形成胞内复合物。BAFF或CD40L刺激细胞后,该复合物被招募到相应的受体,然后cIAP1/2促进TRAF3 K48-连接的泛素化并使其被降解,这对于下游MEKK和MAPK激酶通路的激活至关重要。体内实验表明TRAF3对于病毒感染激活IRF3和诱导IFN-β的产生不可或缺。基于cIAP1/2和TRAF3的密切关系,我们推测cIAPl和cIAP2可能参与病毒诱导的天然免疫信号通路的调控。在本研究中,我们证明了E3泛素化连接酶cIAP1和cIAP2是参与病毒感染诱导IFN-β表达和细胞抗病毒反应的两个关键蛋白。RNAi下调内源cIAP1和cIAP2表达显著地抑制病毒诱导ISRE、NF-kB和IFN-β报告基因的激活。降低cIAP1和cIAP2的表达还抑制胞内poly(I:C)和B-DNA诱导的IFN-β启动子激活。用RNAi分别下调cIAP1或cIAP2的表达,对病毒诱导内源IRF3二聚化的形成和内源性IFN-β及下游基因的表达都有显著的抑制作用,而同时下调两个蛋白则有协同效应。与前面结果一致,在空斑实验中,cIAP1和cIAP2的RNAi有效地促进水泡口炎病毒(vesicular stomatitis virus, VSV)的复制并抑制胞内poly(I:C)介导的细胞抗病毒反应。双荧光报告基因的实验结果表明,cIAP1和cIAP2在抗病毒信号通路中作用于VISA下游。内源性免疫共沉淀的结果显示,病毒感染或胞内poly(I:C)刺激后,cIAP1/2和TRAF3/6相互作用并参与VISA复合物的组装。病毒感染后,内源性TRAF3/6上发生K48-或K63-连接的泛素链修饰。过表达cIAP1/2能够催化TRAF3/6 K48-和K63-连接的泛素化,而cIAP1/2泛素连接酶活性缺失的突变体则不能。最后,RNAi和Smac模拟物SM下调cIAP1/2的表达均能够抑制SeV诱导的内源性TRAF3泛素化。我们的研究表明,病毒感染细胞后,cIAP1/2诱导TRAF3/6在线粒体上发生泛素化,这个过程对于病毒诱导IFN-β的表达至关重要。同时,这个结果为深入探索TRAF3/6在病毒诱导的天然免疫信号通路中的精密调控机制提供了更多细节依据。NOD1和NOD2是胞浆内识别细菌肽聚糖成分的模式识别受体。近期研究表明,cIAP1/2诱导NOD1和NOD2下游接头蛋白RIP2的泛素化,从而正调控NOD信号通路。因此,clAP1/2可能广泛参与PRRs介导的天然免疫信号通路。
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