精神分裂症是以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神疾病,在人群中的发病率约为1%。流行病学研究表明,精神分裂症是由遗传和环境因素的共同作用而发生的一种复杂疾病,其中遗传因素发挥主要作用。然而精神分裂症的遗传模式相当复杂,不同于孟德尔遗传规律,可能涉及多个中效和微效基因,未知的环境因素可能也有一定的影响,再加上该疾病诊断上的不确定,缺少生物学标记,这些都使得精神分裂症的遗传学研究变得更加困难。连锁分析和连锁不平衡分析是近二十年寻找复杂疾病致病基因的主要研究方法,NRG1, G72, DTNBP1等精神分裂症候选基因就是结合连锁分析和连锁不平衡分析方法确定的。因此,类似的方法可能是寻找其它精神分裂症易感基因的有效途径。当然,要最终确认这些候选基因是易感基因,还必须针对更多不同的人群进行重复研究。本文对精神分裂症易感基因Epsin 4中的6个多态性位点在中国汉族核心家系中进行连锁不平衡分析。尽管传递不平衡检验没有发现任何一个遗传标记与疾病显著相关(P=0.05),然而发现由这些位点组成的单倍型和精神分裂症显著相关(global P=0.002)。这表明了在Epsin 4基因的5’区域可能存在着能影响患病风险的功能位点,从而进一步证实了Epsin 4是精神分裂症的相关基因。研究发现,PIK3C3基因核心启动子区域的两个多态性位点可能是精神分裂症潜在的功能变异。我们在中国汉族散发人群中对这两个位点进行病例-对照分析(包括556个散发精神分裂症患者样本和563个不相关的正常人样本)。研究结果发现这两个位点在病人和正常人中等位基因的频率有显著性差异。其次,荧光素酶报告基因系统检测发现这两个位点组成的单倍型对基因转录活性有显著性影响(P=0.002),Hap T/C下游基因转录活性比Hap C/-高出20%。分析表明,PIK3C3可能是中国汉族人群精神分裂症的易感基因。中国汉族人群的病例-对照分析和核心家系的研究均支持IL-10基因启动子区域的三个多态性位点和精神分裂症关联,为此我们开展功能研究来检测这些位点是否是精神分裂症的功能变异。首先使用凝胶迁移检测和疾病关联的SNP是否会影响某些转录因子的结合;其次,采用荧光素酶报告基因的方法检测这三个SNPs组成的单倍型对基因转录活性的影响。然而以上两个实验都没有得到阳性结果。因此,我们认为这些SNPs是和潜在的功能位点处于连锁不平衡状态。本论文在连锁不平衡分析的基础上,结合功能研究对Epsin 4、PIK3C3和IL10三个精神分裂症相关基因进行研究,为精神分裂症分子遗传学研究提供了新的证据。