【摘 要】
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含锌金属蛋白酶是一类含有锌离子的具有重要生理功能的蛋白水解酶。如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)调控着细胞外基质的更新,维持细胞的稳定性。有效的MMP
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含锌金属蛋白酶是一类含有锌离子的具有重要生理功能的蛋白水解酶。如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)调控着细胞外基质的更新,维持细胞的稳定性。有效的MMP抑制剂可以降低MMP的活性,使上述调控机制达到平衡。为了得到选择性高,药物代谢和药物动力学特性好的含锌金属蛋白酶抑制剂,新型锌离子结合基团(ZBG)的开发成为抑制剂研究的热点。一种方法是以羧肽酶A(carboxypeptidase A, CPA)和嗜热菌蛋白酶(thermolysin, TLN)为模型开发新型的ZBG。本文介绍了嗜热菌蛋白酶及其抑制剂的相关研究,主要探讨了硝基作为锌离子结合基团的二肽类抑制剂的合成。以丙二酸二乙酯为原料,经过9步合成最终目标化合物。非对映体用柱层析手段进行了光学异构体的分离。对目标化合物进行了结构表征,用2D H-H NOESY确定其空间绝对构型。动力学测试表明,S,S-NMPPA的抑制常数为7.24μM;S,R-NMPPA的抑制常数为0.84μM；S,S-MNMPPA的抑制常数为0.77μM；S,R-MNMPPA的抑制常数为83nM。结合本课题组前期的结果,从测试结果我们可以总结出以下构效关系：TLN的S1’疏水性口袋的结构最适合R构型的进入；异丁基的大小对于TLN的S1’口袋空间的契合度最好；异丁基的大小对于TLN的S2’口袋空间的契合度最好。
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