研究背景及目的:肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC,简称肝癌)是肝脏外科最常见的恶性疾病,在跟肝脏有关的的恶性肿瘤疾病中占90%以上。每年全世界大约有78万例新发病例,又有74万例患者因患肝癌而失去生命,而这其中,中国就占了总数的50%以上。肝癌的发生主要与肝炎病毒的感染有关,我国主要是乙肝病毒感染为主,西方国家则以丙肝病毒感染为主。近十几年来,虽然经过有效的控制病毒的感染传播后,肝癌的发病率已经大为减少了,但肝癌仍然在致人类死亡的癌症中排名前三,因而肝癌的诊断治疗以及发病机制的研究仍然是人类疾病研究史上的重大课题。食管静脉曲张破裂出血(Variceal bleeding,VB)是门脉高压的一种严重并发症,但它同时也是肝癌的一种容易被忽略的临床表现,甚至于它还可能是发现肝癌的第一个临床表现。临床上我们有时会遇到一些发生食管静脉曲张破裂出血的患者在治疗的过程中意外地发现了原发性肝癌。而根据目前的研究报道显示,以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的原发性肝癌的发生率大概在1%-15%。虽然食管静脉曲张破裂出血并不是肝癌的特征性临床表现,但它的发生却与肝癌密切相关。肝癌不是一种孤立的疾病,其发生发展伴随着肝炎的进程以及肝硬化的进展,这就导致了肝癌临床表现的多样化。而发生食管静脉曲张破裂出血的肝癌患者是众多肝癌患者中比较独特的一种。肝癌的发生发展过程中可以有多种因素作用影响着食管静脉曲张破裂出血的发生,其中最主要的因素有两个:一个是肝硬化引起的肝脏解剖结构改变,引起肝内型门脉高压,另一个则是肝癌发生发展侵犯门静脉血管,导致门脉癌栓的形成,引起肝前型门脉高压。其中门脉癌栓的形成是肝癌引起门癌高压的关键。在以往的文献报道中看到,以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的肝癌患者中合并有门脉癌栓的患者大约有40%~60%。但同时门脉癌栓又一直被认为是肝癌晚期的一种特征性标志,可见合并门脉癌栓是该类型肝癌的一个独立的危险因素。而目前的研究指出以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的肝癌拥有着极差的预后,但没有将有门脉癌栓与无门脉癌栓的患者区分比较,由于两者在临床特点、发病机制上有很大差异,因而在治疗方式上的选择以及预后上也有很大的不同。因此,我们通过回顾性的研究方法探讨以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的肝癌患者中有门脉癌栓与无门脉癌栓的临床特点差异,并进一步研究这一类肝癌的治疗方式以及与对预后的影响。研究方法:1)本研究第一部分回顾性地收集了118例以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的原发性肝癌,根据其是否合并门脉癌栓分为无癌栓组(n=68)与有癌栓组(n=50),比较两组患者的临床特点、肿瘤特点、治疗方式以及1-yr、2-yr、3-yr生存率;2)本研究第二部分回顾性分析了68例以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的无门脉癌栓患者病例资料。其中31例单纯行肝癌切除,另外37例行肝癌切除术联合脾切除加门奇静脉断流术。比较两组患者术前临床特点、肿瘤生物学信息、术中情况、术后并发症、术后复发率(肿瘤、出血)以及远期生存率;3)统计学分析:研究中应用了SPSS Statistics for windows software 21.0软件对数据进行分析,连续变量数据首先接受正态性检验,服从正太分布的数据或近视正态分布的数据,以均数+标准差表示,并使用students’test或方差分析(ANOVA)进行检验分析,非正太分布的连续性变量数据以中位数+四分位数间距表示,分析采用Mann-Whitney U检验。分类变量数据采用卡方检验,当存在期望值<5的情况则采用Fisher确切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier方法,生存率的比较采用Log-rank检验,多因素生存分析采用COX比例风险回归模型。P<0.05被认为是有统计学意义。研究结果第一部分:癌栓组与无癌栓组患者的年龄、性别、乙肝表面抗原、血红蛋白、血小板、总胆红素、白蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶、甲胎蛋白无明显统计学差异(P>0.05);无癌栓组的凝血酶原时间明显长于癌栓组,而癌栓组中Child-pugh A级患者的比例明显高于无癌栓组,差异均有统计学意义,P<0.05;无癌栓组的肿瘤大小明显小于癌栓组(3.71±1.8 vs 8.13±3.01,P<0.001);在治疗方式方面,无癌栓组68名均采用了手术的治疗方式,而癌栓组仅有13例采用了手术治疗,另有37例采用经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗;无癌栓组的中位生存期(Median survival±SD)是31.97+3.09,而癌栓组的中位生存期是14.8+3.06,两组的1-yr、2-yr、3-yr生存率比较显示,无癌栓组明显高于癌栓组(85.3%,67.5%,43.5%vs 58%,22.5%,10.8%),P<0.001。第二部分:单纯组与联合组患者在年龄、性别、基础疾病、ASA评分、乙肝表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、甲胎蛋白、腹水、血小板、凝血时间、总胆红素、白蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶、Child-Pugh分级上未发现有明显统计学差异(P>0.05);两组患者的肿瘤生物学上的特点,包括肿瘤大小、微血管癌栓、子灶、肿瘤病理学分级以及肿瘤数量(单、多发),并未发现有明显统计学差异的指标(P<0.5)。联合组术中出血较单纯组明显增多(742.7(100-3000)vs 350(50-1600),P<0.05),联合组术中输血的患者有17例,占联合组的45.9%,而单纯组只有3例,占单纯组的9.7%,两组比较有统计学差异(P<0.05)。联合组的手术时间也明显比单纯组长(179.5±50 vs 124±42,P<0.001);两组患者在并发症的发生率上并无明显统计学差异(P<0.05);单纯组住院期间死亡1人,术后90天内死亡两人,其中一人是由于术后发生肝衰竭死亡,另一人是死于肿瘤复发。联合组住院期间死亡1人,术后90天内共死亡1人,也是由于术后肝衰竭;两组术后并发症严重程度分级无统计学意义;联合组术后肝癌复发有15人,单纯组12人,P>0.05,两组比较无明显统计学差异;单纯组术后再发出血9人,联合组再发出血仅3人,两组比较有明显的统计学差异(P<0.05);单纯组的中位生存期(Median survival±SD,mouth)是(27.33+2.62),而联合组的中位生存期是(38.37+4.13),两组的1-yr、2-yr、3-yr生存率显示,联合组组明显高于单纯组(89.2%,75.7%,54.1%vs80.6%,57.6%,30.2%),P<0.05;经单、多因素分析,只有手术方式是影响患者总体生存的独立影响因素(HR:1.772,95%CI:1.054-2.979,P=0.031)。结论1.以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的有门脉癌栓患者,肝硬化程度较轻,肿瘤情况则较严重,恶性程度高,预后差,其引起门脉高压食管静脉曲张出血的主要机制是门脉内癌栓的大量生长;2.以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的无门脉癌栓患者,其肝硬化程度较严重,但肿瘤一般处于早期阶段,整体预后较好,其引起门脉高压食管静脉曲张破裂出血的主要机制是肝硬化解剖结构的病理性改变。3.在以食管静脉曲张破裂出血为首发症状的无门脉癌栓患者的治疗上,虽然肝切除联合脾切除加门奇静脉断流术的手术难度大、操作复杂、风险高,但只要做到术前准确的评估,严格把握手术指征,术中精致的技术操作以及术后精细的管理,是可以显著提高患者的远期生存率的。