系统生物学是一门从整体上量化并揭示生物系统功能的学科,主要是基于临床或实验数据,利用相关数学理论知识和计算机领域的相关工具来建立数学模型解决生物学问题。随着系统生物学在疾病研究中的发展,它已经被认为是一种探索癌症发病机制的有效策略。本研究主要是应用系统生物学方法去研究多发性骨髓瘤在发生或发展过程的的调控机制。多发性骨髓瘤作用机制复杂、治愈率低,始终是困扰医学工作者的一大难题。因此,探索多发性骨髓瘤的发病机理一直是生物领域重要的课题。随着临床医学和生物实验技术的不断提高,人们发现,造血微环境在多发性骨髓瘤的发病和发展过程中具有非常重要的调节作用,位于骨髓微环境中的骨髓基质细胞更是扮演了非常重要的角色,其与骨髓瘤细胞之间的信号通路影响着瘤细胞的增殖和凋亡。如果对通路中的关键调控点进行直接的治疗,不仅可以使瘤细胞在某种程度上得到恢复,临床患者也能得到缓解。但是,由于生物系统的复杂性,随着对信号通路研究的不断深入和转导数据的积累,仅凭实验方法研究信号通路已经不能满足大规模、复杂的信号转导网络分析的需求。因此如何识别并构建多发性骨髓瘤的信号通路对研究该疾病的作用机理具有重要意义,同时如何对错综复杂的信号通路建立有效的计算模型也是一直研究的重点,由于生物系统本身的复杂性,导致未知参数非常多,有效的控制参数个数并高效估参是亟待解决的问题。基于上述两个问题,我们提出模块化因子图的的通路机制研究算法,来寻找多发性骨髓瘤信号通路的靶点。该方法不仅找出多发性骨髓瘤信号通路中起关键作用的蛋白质,而且有效降低了信号通路机制研究中系统模型的计算成本,提高了计算效率。在本研究中,由于生物通路调控机制复杂,不仅需要定性地探索通路内相互作用的组分之间的关系,还要量化彼此间的影响,系统生物学模型在这个过程中起到至关重要的作用。其具体研究方法如下:(1)构建信号通路。首先通过生物实验利用蛋白质芯片技术,获得RPPA数据,根据数据粗粒度筛选差异表达蛋白质,结合筛选结果,使用信号通路数据库以及相关骨髓瘤研究文献获取多发性骨髓瘤细胞与基质细胞之间信号转导相关的信号通路。通过筛选和整合获得多发性骨髓瘤信号通路,由于信号通路及其复杂,不利于计算,然后基于一定的规则简化成特定的信号通路。(2)信号通路建模。主要步骤包括三部分,第一,首先,使用混合函数Petri网模拟上一步构建的信号通路中的各种交互级联反应,根据某些规则对通路进行模块划分,并使用常微分方程建立计算模型,得到19个模块的常微分方程组。ODE和Petri的混合很好地兼顾模拟效率和清晰的模型表达。然后使用PSO算法优化模块化的参数,得到一个较大参数输出范围。第二,首先,对整个通路进行子网划分,为每个子网构建因子图,每个因子节点定义适应度函数,然后整合两个子因子图为一个大因子图,使用置信传播算法进行参数优化,获得一个较小的参数范围的输出。第三,整合进行全局优化。每一步的参数优化结果作为下一步优化的输入,最终得到最优估参结果。并与相关优化算法比较,发现该模型中的参数优化算法更加稳定,误差更小。(3)参数分析和实验验证。首先,对上述优化算法得到的参数进行确定性分析和敏感性分析,来评估模型的稳定性,利用参数变化分析探究多发性骨髓瘤信号转导过程中潜在的关键调控位点,得出三种关键靶蛋白,,8)1,6)。然后利用免疫组化实验以及相关报道文献来验证模型预测的准确性。本文通过真实的生物实验数据,构建多发性骨髓瘤相关通路,建立系统生物学建模对肿瘤细胞和骨髓微环境中基质细胞信号通路之间相互作用的组合影响进行量化的探索。总之,提高对肿瘤的生长过程中的通路调控机制的认识,可以改善对疾病的临床管理,帮助医生进行诊断和治疗,这样可以避免不必要的化疗,减少病人的痛苦,并且可以为更深一步的理论研究奠定基础并提供新的思路。