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(一) 为了评估中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所研制的重组人尿型纤深酶原激活剂(rhu-PA，简称u-PA)在人体内的安全性，观察其对纤溶、凝血功能的影响，以及毒副作用；观察该药对中国人健康志愿者的耐受性和药代动力学特点，为Ⅱ期临床试验确定安全有效的应用剂量并为Ⅱ期临床试验的用药方案提供理论依据，进行了该药物Ⅰ期临床试验。耐受性试验中，将入选的中国人健康志愿受试者24人分配至A组(5mg组)、B组(20mg组人)、 C组(35mg)、 D组*(50mg组)，每组 6名受试者，男女各半。先将1/4剂量的u-PA用5～10ml生理盐水溶解后静脉注射，1分钟内注射完毕；其余3/4剂量u-PA深解于100ml生理盐水中，在1 小时之内恒定速度静脉滴注完毕。观察结果显示：一．无临床症状或体征的变化，包括：1．一般症状：无心慌，心悸，出汗，头昏，眩晕，头痛，胸闷，恶心，呕吐，头晕，困倦，兴奋，抑郁，口干，瘙痒，低血压，胃部不适，腹痛，乏力，四肢发麻，视力模糊，步态不稳等现象。2．心血管系统：未影响心率、心律、血压和脯。3．神经系统：未影响颅神经、感觉神经、运动神经反射，无病理反射。4．呼吸系统：未影响呼吸频率、节律、呼吸深浅度。5．血液系统：无牙龈出血、皮肤出血。二．不同药物应用剂量对凝血酶原时问及活动度、α2－抗纤溶 l酶、激活部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、纤溶酶原活性等的变化无显著差异性。给药前、给药后2小时和24小时测量，激活部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、纤溶酶原活性等的变化无显著差异性。尿常规、血常规、肝肾功能、电解质、空腹血糖亦无明显变化。三.电图无特殊改变。结论 中国人健康志愿者对上述剂量的重组人尿型纤溶酶原激活剂h干A)耐受性良好。 (二) 在人体药代动力学研究中，19名健康志愿者参加试验：20mg组 7人(男 4人女 3人)、35mg组 6人(男女各半)、50mg组 6人(男女各半八先将 1八剂量的 u干A用 5司 生理盐水娜后静脉注射，1分钟内注射完毕；其余3乃剂量U干 溶解于100ml生理盐水中，在 1小时之内恒定速胞脉滴注完毕。在给药前和静脉注射后0(即刻)、0．02、0．08、0．17、0．33、0．67、1．0、1．08、1．5、2．0、2．5、4．0、6．0和 24．0 ＊时采集静舢样，双夹心酶联免疫吸附法测定血药浓度。结果显示：健康受试者注射20 mg，35mg和50 mg药物后血浆u干A，son于A和活性贩随剂量明显增高。滴注期间，2 0 mg组 u千A，s on干A和活性平均贩分别稳定在 91－96 ng／ml，82－87 ng／。1和 0．62－0．70 IU／ml；35 ms组u－PA，son－PA和活性平均dLH分别为 195－204 ng／ml，162一168 ng加 和 2．1一3．0 IU／ml；50 mg组u一PA，son－PA和活性平均浓度分另为 340－360 ng／ml，246－296 ng／ml和n25 IU加1，剂量间差别非常明显 汐＜100D。滴注结束后迅速下降，药后6小时已恢复到药前水平。20 Ug时U于 和SCll－PA浓服近，随着剂量增加 SCll－PA贩明显地低于 11－PA浓度O＜0．001入表明剂量增大后，部分SCC千A转化为 tCC干A。20 mg时郴scu－－PA向比－PA转化。35 mg和 50 mg组比－PA的生成率分别为j．4％L4．2％和27．9％L7．o见 转化率明 6 l 中国人民解放军军医进修学院专业傅士学位研究生论文 一 显增高。叨Ug时只有很弱纤溶酶活性赃，而随剂量增加tCC－ PA生成量增加，纤溶酶活性呈数量蝴强。 在研究剂量范围内血浆 U干A、S Cll个A和活性的 AUC和 Cm。x随 剂量明显增高，剂量比为1：1．乃：2．5； 而肋c(。。。)：u于 分 别为 216．9 t 50．6 ng．h．ml．－‘，501．3 t 152．5 ng．h．mL－‘和 638．二 f 62．7 ng．h．mL－‘(五值回：2．＊：二．94)；son一PA为 227．二士 43．lug．h．mL－‘，424．8士 133．6 ng．h．mL－‘和 457．1土 26．5 ng．h．mL－‘(大值。1：1．87：2．01)；而活性为 0．90 t 0．3 3IU．h．mL－‘，3．2士 1．OIU．h．InL－‘和 3 7．8土 7．SIU．h．mL－ ‘(上值吕 1：3．5 5：4 2)。CLs随剂量明显减慢，呈非线性多 除特 点。平均滞留时 fq (MR)，tl；。和 t饲x等时间锻差另相对较小，5 0 mg组 u－PA的 MRT(1．2 ti．0)．s on－PA的 MRT(1．2土10)．u－ PA的 t；／2(1．9 10．5)和SCu一PA的 tl12(．9 10．2)》20 ig组 或 35屿组有缩短O＜0．05＊结果表明：药物从血浆很快清 除；随着剂量增加