蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,在细胞内的信号转导通路中参与调节细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶在肿瘤形成过程中起着重要作用,已成为目前抗癌新药的主要靶标之一,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)干扰或阻断PTK通路可用于肿瘤的治疗。已成为抗肿瘤研究的热点领域,目前相继有十余种该类药物在临床得到应用。但在临床用药过程中发现该类药物会产生肝毒性,使患者血清中氨基转移酶严重升高,从而导致停药。肺癌是全世界最常见的癌症,也是我国死亡率最高的恶性肿瘤,肺癌中非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer,NSCLC)占80%~85%。关于NSCLC分子发病机制的认识进展迅速,已明确表明NSCLC是一组异质性疾病。虽然局限性病变的初始治疗相同,但是NSCLC患者肿瘤组织的分子特征描述却能指导表现出转移性病变患者或初始治疗后复发患者的治疗。目前确定了若干NSCLC亚型,开发了针对这些亚型的特异性靶向治疗,这些亚型包括:具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变的NSCLC和具有棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein-like 4/anaplastic lymphomakinase,EML4-ALK)融合癌基因的NSCLC。这推动了针对患者的特异性分子治疗的发展。EGFR激活突变确定了一腺癌患者亚组,这种腺癌通常累及从不吸烟、女性且/或亚洲族群患者。这些患者通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(厄洛替尼、吉非替尼)高度响应,并且预后明显优于无EGFR突变的患者。EML4-ALK融合癌基因的出现确定了另一个NSCLC亚型,该亚型更常出现在不吸烟者或既往吸烟者中,并在更年轻时发病。这些患者对克唑替尼[一种间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂]高度响应。克唑替尼是目前唯一一个用于治疗局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌的药,客观缓解率为50%到61%。于2011年在美国获得FDA上市批准,并于2013年在中国获得SFDA批准,用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。克唑替尼和其他TKIs一样具有有疗效佳、患者耐受性好的优点,但是其肝脏毒性不容忽视。药物代谢酶细胞色素P450(cytoehromeP450,CYP450)是人类重要的肝脏药物代谢酶,这组酶系中,CYP3A是最大的的一族。克唑替尼主要代谢途径为通过肝药物代谢酶CYP3A氧化,同时也是CYP3A的抑制剂,在体内有三种代谢产物。基于CYP3A在人群中存在基因多态性,既往研究证明这种基因多态性与多种药物的活性代谢产物导致的肝毒性相关。CYP3A5被认为是个体间CYP3A活性差异的最主要因素,基因变异是CYP3A5酶表达的主要调控方式。CYP3A5基因具有多个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点,其中CYP3A5*3突变频率最高,且具有功能意义。患者CYP3A5基因型差异与克唑替尼肝毒性的发生可能存在相关性。目的评价肿瘤患者使用TKIs治疗导致肝毒性的风险,探讨克唑替尼肝毒性的发生与CYP3A5基因多态性可能存在的相关性。资料和方法计算机检索PubMed、Medline、EMBase、CBM、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库,搜集TKIs对比安慰剂治疗肿瘤的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),筛选文献,提取资料,采用Rev Man5.2统计软件进行Meta分析。系统评价肿瘤患者使用TKIs导致肝毒性的风险。另对2013~2014年间第三军医大学附属医院使用克唑替尼的21例患者进行临床资料收集,包括患者的基本信息,服用克唑替尼的相关信息以及用药后监测肝功能的相关指标:丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)及碱性磷酸酶(alkaline phosphates,ALP)。肝毒性按常见不良反应事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE4.0版)标准进行评价。并对这些患者进行CYP3A5*3基因型进行检测,再通过统计学分析患者CYP3A5基因型差异与克唑替尼肝毒性的发生可能存在的相关性。结果系统评价共纳入13个RCT,合计3931例受试者。对数据进行系统评价,并进行了亚组分析,亚组1为TKI对比安慰剂,亚组2为TKI联合化疗对比安慰剂联合化疗,化疗方案一致。结果显示,试验组患者ALT升高≥3级的发生率比对照组高,两组比较差异有统计学意义[OR=3.77,95%CI(2.08,6.83),P<0.000],其中亚组1[OR=5.68,95%CI(2.81,11.48),P<0.000],亚组2[OR=1.62,95%CI(0.47,5.57),P<0.000],两亚组间结果差异无统计学意义(P=0.08)。AST升高≥3级的发生率试验组明显高于对照组,两组比较差异有统计学意义[OR=3.85,95%CI(2.55,5.82),P<0.000],其中亚组1[OR=7.21,95%CI(3.03,17.16),P<0.000],亚组2[OR=2.91,95%CI(1.81,4.71),P<0.000],两亚组间结果差异无统计学意义(P=0.07)。试验组TB升高≥3级的发生率比对照组高,两组比较差异无统计学意义[OR=1.89,95%CI(0.90,3.96),P=0.09]。其中亚组1[OR=2.28,95%CI(0.87,5.99),P=0.09],亚组2[OR=1.38,95%CI(0.43,4.47),P=0.59]。两亚组间结果差异无统计学意义(P=0.09)。共收集入组21例使用克唑替尼治疗的NSCLC患者。用药后发生肝毒性的患者与未发生肝毒性的患者比较,两组的年龄、性别、身高及体重差异均无统计学意义(P>0.05)。21例患者中8例出现以血清转氨酶或胆红素升高为表现的肝毒性。肝毒性发生的中位时间为41天(7-162天)。根据CTCAE4.0版对患者的肝毒性进行分级,发生1级肝功能损伤的有4例,发生2级肝功能损伤的有2例,发生3级肝功能损伤的有2例,没有患者发生4级肝功能损伤。测定患者的CYP3A5*3基因型,经非条件性二元Logistic回归分析,未发现CYP3A5*3基因型与克唑替尼所致的肝毒性有显著性关联。发生肝毒性的8例患者中有4例服用了CYP3A4抑制剂:氨氯地平片(2例)、硝苯地平(1例)、地尔硫?(1例)。这4例患者均接受了克唑替尼的小剂量再次给药(250mg每日一次),具有*3/*3的3例再次发生了克唑替尼导致的肝毒性,另外1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性。结论1.现有的证据表明肿瘤患者使用TKIs发生肝毒性的风险显著升高。2.在临床使用TKIs的过程中,需对患者肝功能进行定期检查及监护。3.CYP3A5活性降低不能直接预示克唑替尼肝毒性的发生,但也存在一定相关性。4.当CYP3A4活性被抑制时,CYP3A5活性降低可能是克唑替尼致肝毒性的原因之一。