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背景与目的：卵巢癌顺铂耐药是临床亟待解决的问题,与患者预后密切相关。研究表明人卵巢癌顺铂耐药与抑癌蛋白TP53基因突变及其复杂的表观遗传修饰功能调控相关。TP53翻译后修饰过程对TP53功能活性极其重要,但这些机制目前并不清楚。近年来发现TP53翻译后修饰过程包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、类泛素化、苏素化及N-乙醯葡萄糖胺等；对乳腺癌、肺癌等实体肿瘤细胞研究表明针对表观遗传修饰靶点而设计的特殊小分子抑制剂能增加乙酰化TP53表达。SIRT1是一种依赖NAD+组蛋白去乙酰化酶(HDAC),属于Sirtuins家族,通过去乙酰作用参与调节细胞分化、代谢、凋亡及DNA损伤后修复等过程。TP53是第一个被发现的SIRT1的非组蛋白作用靶蛋白。SIRT1对TP53(K382)去乙酰化作用可“捆绑”TP53,阻止TP53核输出。TP53要激活其依赖的线粒体凋亡通路,必须被核输出到线粒体外膜,改变线粒体外膜通透性后,TP53与BCL蛋白(BCL2、BCL1)才能相互作用而促进凋亡前体蛋白BAX释放,从而促发TP53依赖的细胞凋亡；同时TP53核输出可激活Caspase-9细胞死亡通路。SET7/9是一种组蛋白甲基化转移酶,SET7/9可甲基化TP53K272、K369等位点赖氨酸；TP53甲基化后因为其赖氨酸粘性增加,TP53在细胞核内更稳定,其对下游靶基因活化作用降低；研究发现SET7/9也能甲基化SIRT1,但并不一定影响SIRT1去乙酰化作用；SET7/9对SIRT1的甲基化可引起SIRT1与TP53“捆绑”结构发生解离。因此,通过调节SIRT1和SET7/9活性可能有效增加TP53功能,增加肿瘤治疗有效性。针对TP53的表观遗传调控(Epigenetic Modulator)是目前生物学领域研究的热点。本研究同样旨在探讨抑制去乙酰化酶SIRT1和组蛋白甲基化转移酶SET7/9的酶活性后乙酰化TP53K382在人卵巢癌顺铂耐药细胞株中的表达及其介导细胞凋亡,进而从表观遗传修饰功能探讨入卵巢癌顺铂耐药与TP53的关系,为解决卵巢癌化疗过程中顺铂耐药寻找新的解决之路。方法：1、在细胞培养基础上,应用EX527抑制SIRT1酶活性,应用SAH、SIN抑制SET7/9酶活性。2、MTT法检测顺铂、EX527、SAH和SIN对人卵巢癌细胞顺铂敏感株A2780和耐药株A2780CIS药物的药物敏感性及EX527、SAH和SIN是否具有增加顺铂细胞毒的作用。3、Western Blot检测顺铂引起的DNA损伤后两个细胞株中SIRT1、TP53、乙酰化TP53K382和BAX表达及EX527、SAH和SIN作用后蛋白表达情况；4、流式细胞仪检测A2780和A2780CIS细胞凋亡率。结果：1、A2780CIS较A2780细胞更为耐受顺铂(耐受指数=2.3)。2、EX527、SAH和SIN无明显增加顺铂对A2780和A2780CIS细胞的细胞毒作用。3、抑制SIRT1和SET7/9均可增加乙酰化P53K382表达,且具有协同性。4、抑制SIRT1和SET7/9可上调A278GCIS细胞顺铂作用24h后P53和乙酰化P53K382的表达。5、抑制SIRT1和SET7/9可增加人卵巢癌P53介导的凋亡。结论：1、SIRT1和SET7/9都会影响TP53介导的凋亡,尤其是高表达SIRT1的A2780CIS细胞。2、抑制SIRT1和SET7/9可增加乙酰化TP53表达及其介导的凋亡。3、SIRT1及其甲基化可作为卵巢癌顺铂耐药治疗的靶点。