【摘 要】
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人类电压门控钠通道亚型1.7(hNaV1.7)是开发高效镇痛药的重要靶标。HwTx-Ⅳ是一种具有35个残基的蜘蛛衍生肽毒素,可通过影响通道的动力学和门控行为来高效抑制hNaV1.7,因此被归类为门控修饰剂毒素(GMT)。在这项研究中,我们通过使用一系列生物物理计算方法(包括同源性建模,分子对接,分子动力学模拟和伞形采样),研究了HwTx-Ⅳ及其突变体如何对hNav1.7发挥抑制作用。结果表明,Hw
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人类电压门控钠通道亚型1.7(hNaV1.7)是开发高效镇痛药的重要靶标。HwTx-Ⅳ是一种具有35个残基的蜘蛛衍生肽毒素,可通过影响通道的动力学和门控行为来高效抑制hNaV1.7,因此被归类为门控修饰剂毒素(GMT)。在这项研究中,我们通过使用一系列生物物理计算方法(包括同源性建模,分子对接,分子动力学模拟和伞形采样),研究了HwTx-Ⅳ及其突变体如何对hNav1.7发挥抑制作用。结果表明,HwTx-Ⅳ和m3-HwTx-Ⅳ与hNaV1.7的结合自由能分别为-15.00 kJ/mol和-16.2kJ/mol,与实验结果一致;疏水和静电相互作用是毒素阻断离子通道重要相互作用;突变HwTx-Ⅳ中的几个残基增强m3-HwTx-Ⅳ-hNaV1.7的相互作用。与NaSpTx-F1家族的其他肽毒素相比,发现NaSpTx-F1也具有相似的结合特性。综合以上结果,可以得出结论:N狭缝的K32,W30和F6,K7和A8是通道和毒素肽结合的关键;N端的G1,L3,G4,I5和C端的W33,I35共同决定肽相对于通道的结合方向,最终改变了抑制作用。该结论对于设计hNav1.7的高效肽抑制剂具有科学指导意义。
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