细菌感染会引发发热、局部脓肿、发炎等多种不良症状,导致多种病变和并发症,严重威胁人类的生命安全甚至会导致死亡。自上世纪40年代盘尼西林的发现和应用以来,抗生素为抵抗细菌感染带来了革命性的成功,然而抗生素的大规模不合理使用导致耐药菌株在全球范围内的流行。由于政策监管以及财政投入等多方面限制,自上世纪80年代以来几乎无新抗生素上市。重新启用一些老的抗生素药物,优化其疗效或降低其毒副作用以满足临床需求,是当下对抗耐药菌的一条较为经济、便捷的路径。多粘菌素是一类环多肽类抗生素,目前临床上大多数耐药菌株仍对其保留灵敏性,甚至多粘菌素被认为是治疗革兰氏阴性耐药菌的最后一道防线。但是高浓度的多粘菌素对人体具有神经毒性和肾毒性,严重限制了其临床应用,因此迫切需要开发出一类既能满足治疗所需的有效浓度,又可以避免过高浓度所引起毒副作用的药物递送系统。水凝胶具有局部长效滞留,良好的生物相容性,及可调节的机械强度等天然优势,在局部药物递送中具有显著的应用前景。但是,临床使用的抗菌凝胶均是将抗菌剂通过物理包裹作用混合在凝胶基质中,包括目前的多粘菌素水凝胶也是通过这样的方法制备,药物通过扩散释放而出,通常伴随着初期药物暴释所带来的毒性,以及后期药物不足、低于有效抗菌浓度,造成抗感染失败的问题。因此需要设计一类可对多粘菌素进行按需释放的水凝胶剂型。本文通过多粘菌素B的氨基和氧化葡聚糖的醛基形成席夫碱键成胶,利用细菌生长的酸性微环境特点,设计了一种在酸性环境中响应性降解从而实现可控释放的多粘菌素水凝胶。该凝胶由于席夫碱在正常生理环境下可保持稳定从而避免药物暴释导致的毒性问题,具有较好的生物相容性。细菌繁殖的酸性环境可以刺激席夫碱键断裂,从而释放出多粘菌素实现杀菌,达到药物按需释放的效果,且通过调控多粘菌素B和氧化葡聚糖的比例可以调节水凝胶的交联度,获得可调的释放动力学。体外抗菌实验证实多粘菌素从水凝胶中释放后活性不受影响,对多种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均保持良好的抗菌活性。同时实验还证明该水凝胶能较好地做到长效抗菌和反复抗菌。体内感染性创面模型的治疗实验证实多粘菌素水凝胶能有效抗菌并促进伤口愈合。此外,大部分致病菌在人体内环境和物品表面并非以单个细菌的浮游状态存在,而是多以群体生物被膜的形式生存。细菌生物被膜是细菌分泌出的将彼此黏附所形成的一种复杂的聚合体,这层聚合体作为被膜内微生物的天然屏障,能帮助其进行先天性和适应性宿主防御,抵御外界抗菌药物,是细菌耐药性形成的主要诱因。因此,消除生物被膜对保持药物的抗菌灵敏性至关重要。纤维素酶能有效降解生物被膜的多糖骨架,从而瓦解细菌生物被膜。因此本文中通过席夫碱键制备了多粘菌素B-纤维素酶-氧化葡聚糖的复合水凝胶,生物安全性良好,可控制多粘菌素及纤维素酶在细菌感染的情况下进行按需释放,有效降解生物被膜,提高了多粘菌素对生物被膜内细菌的灵敏性,扩展了其在处理生物被膜相关感染中的应用。综上所述,本文采用酸敏感的席夫碱键制备了一类多粘菌素B-氧化葡聚糖水凝胶,可在细菌感染产生的酸性微环境下按需释放出多粘菌素,既避免了初期暴释导致浓度过高带来的毒性,也可以避免后期药物浓度不足,可实现长程抗菌。此外,进一步制备了多粘菌素B-纤维素酶-氧化葡聚糖的复合水凝胶,可有效降解生物被膜并杀伤生物被膜细菌,在医疗器械相关的生物被膜感染中具有良好的应用前景。