本论文以天然产物Combretastatin A-4 (CA-4)和diphyllin为先导化合物,经过结构修饰合成衍生物,以获得具有抗肿瘤活性的化合物。一、CA-4是从热带与亚热带的Combretaceae(使君子科)植物中分离出的具有抗肿瘤活性的化合物,CA-4不仅是微管聚合抑制剂同时也是新型肿瘤血管生长抑制剂。但是由于它具有水溶性差导致生物利用度低,并且它的顺式双键容易异构化为反式双键从而失去活性。采用噁唑来取代CA-4双键所得到的噁唑类似物C1具有较好的活性,解决了双键异构化的问题,但是仍然存在水溶性差、生物利用度低的问题。为改善生物利用度和提高药物分子的靶向性,本论文对CA-4噁唑类似物C1进行了糖基化和磷酸酯化修饰。首先,对C1合成路线进行了优化:从对甲苯磺酸钠出发,采用1, 3-偶极环加成反应合成噁唑,用TBS保护异香兰素的羟基,以五步反应得到了C1。利用相转移催化法和三氯亚胺酯法两种糖苷化策略进行糖苷化反应,合成了C1的八个1, 2-反式糖苷衍生物(D-葡萄糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-鼠李糖、D-甘露糖、L-岩藻糖、乳糖),均为新化合物;采用二苄基磷酸对C1进行磷酸酯化,分别与甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钙、氨水成盐得到五个磷酸盐前药(磷酸二钠盐、磷酸二锂盐、磷酸二钾盐、磷酸二铵盐、磷酸钙盐),均为新化合物。采用了A549和HCT116两种肿瘤细胞株对C1-C14的体外抗肿瘤活性进行了测试,发现在糖苷衍生物中以甘露糖糖苷C7的活性最好,由于在人细胞中具有α-甘露糖水解酶,这可能与酶对糖苷键的切断释放原药表现活性有关;而乳糖糖苷C8是活性最差的糖苷,这与二糖苷元的亲水性大,使药物分子难以穿过细胞膜有关;磷酸盐衍生物都具有良好的活性(IC50, 0.07-0.3μM),以钾盐和锂盐的活性最佳;所有的衍生物与母药C1相比活性都有所下降,由于我们所设计的化合物都可以作为前药通过酶的作用而在体内表现更好的活性,所以有待于进行进一步的体内抗肿瘤实验来综合评价其生物活性。所有衍生物在去离子水中的水溶性都明显增大,其中磷酸钠盐、钾盐、锂盐>100mg/ml。二、diphyllin是代表性的芳基萘木脂素,具有抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性。diphyllin天然糖苷(β-D-喹诺糖糖苷D1、β-L-岩藻糖糖苷D2、C-4乙酰基β-L-岩藻糖糖D3)对KB、HCT116等肿瘤细胞株具有较好的抑制活性(IC50, 0.004-0.012μM),其中D1的抗肿瘤活性优于母体diphyllin。为深入探讨diphyllin糖苷衍生物的构效关系,本论文合成了三个diphyllin的天然糖苷,设计合成了diphyllin的24个衍生物。优化了一条diphyllin的合成路线,从6-溴藜芦醛出发,经过Adol反应和Diels-Alder反应以五步反应42.5%的总产率得到了diphyllin,采用了相转移催化法进行了diphyllin的糖苷化反应,采用较简洁的路线完成了三个高活性的diphyllin天然糖苷的合成;设计合成了diphyllin的4C1构象的单糖衍生物(β-D-葡萄糖糖苷D5、β-D-半乳糖糖苷D6、α-L阿拉伯糖糖苷D7、β-D-木糖糖苷D8)。通过体外活性测试发现D8具有很好的活性,于是我们又设计了分别用甲氧基和苄基来保护C-6羟基的葡萄糖糖苷D9、D13和半乳糖糖苷D10、D14,以及具有C-6脱氧的D-岩藻糖糖苷D12,全乙酰保护的D-喹诺糖糖苷D11,体外抗肿瘤实验的结果证明具有C-6脱氧和C-6亲脂性保护基的4C1构象的糖苷抗肿瘤活性均优于diphyllin;在以上构效关系的基础上,我们又合成了C4, 6-环叉的葡萄糖糖苷衍生物D15-D19、醚类衍生物D20-D24和苯甲酸酯类衍生物D25-D28。所设计的衍生物除甲氧基醚D20为天然产物Justicidin A外,其余均为新化合物。采用了KB、HCT116和MCF-7三种肿瘤细胞株对所合成衍生物的体外抗肿瘤活性进行了研究,发现diphyllin类化合物对于HCT116和细胞株的抑制活性要明显好于对于MCF-7细胞株的抑制活性;具有C-6亲脂性基团或脱氧基团的4C1构象糖苷活性最好,优于母体diphyllin;全乙酰化D-喹诺糖糖苷D11对于HCT116和KB细胞株的抑制活性与D1相当,但是对于MCF-7细胞株的抑制活性要优于D-喹诺糖糖苷D1;在合成diphyllin糖苷衍生物的过程中,发展了一条新的合成全乙酰D-岩藻糖溴代糖的路线,从D-半乳糖出发,以6步反应以35.0%的总产率得到了全乙酰D-岩藻糖溴代糖,并成功地用于合成D-岩藻糖糖苷。