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目的：肝纤维化是各种原因引起肝内结缔组织增生的病理过程。以胶原为主的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）蛋白合成、降解和沉积不平衡是肝纤维化发生的主要机制。参与ECM蛋白分解代谢的重要酶是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs），其中间质胶原酶MMP-1，可以降解ECM为主的Ⅰ、Ⅱ型胶原。MMPs特异性受金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of matrixmetalloproteinases, TIMPs）的调控，TIMP-1对MMP-1有特异性抑制作用，所以TIMP-1/MMP-1系统平衡在肝纤维化中有重要意义。糖尿病是常见的代谢性疾病，高血糖是糖尿病的重要表现。研究表明，高血糖对肝脏纤维化有明显的促进作用。本实验通过建立糖尿病肝纤维化模型大鼠，探讨高血糖加重肝纤维化发生的可能机制，为临床上糖尿病相关肝纤维化的防治提供实验思路和新的方向。方法：将60只雄性健康SD大鼠随机分为四组：对照组、糖尿病组、肝纤维化组、糖尿病肝纤维化组（双模型组）各15只。糖尿病组和双模型组大鼠腹腔注射35mg/kg链尿佐菌素（streptozocin, STZ）柠檬酸盐缓冲液建立糖尿病模型,48小时尾静脉采血检测血糖大于16.7mmol/L确定为糖尿病造模成功；一周后肝纤维化组.双模型组大鼠皮下注射40％CCL4花生油溶液0.4ml/kg，以后每隔3天皮下注射40％CCL4花生油0.2ml/kg，对照组以同体积的柠檬酸盐和花生油溶液代替，共8周。在末次注射CCL43天后，心脏采血收集血清，用自动生化检测仪检测血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）和白蛋白/球蛋白（A/G）；用化学发光法检测肝纤维化指标透明质酸（HA）、层连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PⅢNP）和Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）；各组大鼠进行肝组织苏木素-伊红（hematoxylin-eosin, HE）染色并观察肝细胞变性坏死和纤维化的程度；Van Gieson （VG）染色观察肝组织中胶原增生的程度；免疫组织化学检测PAI-1蛋白表达的水平；Real-Time PCR检测肝脏组织α-SMA、MMP-1和TIMP-1基因的表达水平。结果：1.与对照组和糖尿病组相比，肝纤维化组、双模型组大鼠血清中ALT、AST明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；和肝纤维化组比较，双模型组大鼠中ALT、AST升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；和对照组和糖尿病组相比，肝纤维化组、双模型组大鼠血清中ALB、A/G下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。2.与对照组和糖尿病组相比，肝纤维化组和双模型组大鼠血清中HA、LN、PⅢNP、C-Ⅳ浓度明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与肝纤维化组比较，双模型组大鼠血清中的HA、C-Ⅳ浓度升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。3.与肝纤维化组比较，双模型组大鼠的肝脏纤维化积分增高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。4.与对照组和糖尿病组相比，肝纤维化、双模型组大鼠中的PAI-1蛋白表达明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与肝纤维化组比较，双模型组大鼠中的PAI-1蛋白表达明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。5.与对照组和糖尿病组相比，肝纤维化组、双模型组中的α-SMAmRNA明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与肝纤维组比较，双模型组中的α-SMAmRNA升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。6.与对照组和糖尿病组相比，肝纤维化组、双模型组中TIMP-1、TIMP-1/MMP-1的基因表达升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与肝纤维组比较，双模型组中TIMP-1、TIMP-1/MMP-1的基因表达升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：1.高血糖促进和加重肝纤维化,主要表现为肝功能水平降低和血清纤维化指标水平增加及肝脏内胶原增生加重。2.高血糖可促进肝脏中HSC活化、增殖，促进PAI-1表达，引起TIMP-1分泌增多，二者共同抑制MMP-1加重肝纤维化。3.高血糖加重肝纤维化的发生机制，可能是通过上调TIMP-1/MMP-1平衡来加重ECM的沉积。