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大量证据表明能量代谢障碍参与了衰老和老年性疾病发生发展过程，老年痴呆患者脑能量代谢异常，糖尿病患患阿尔茨海默症（Alzheimers disease，AD）的风险增加，均提示能量代谢障碍在AD发生中起重要作用。 本研究采用全反式维甲酸(All-trans retinoic acid，ATRA)诱导人神经母细胞瘤（SK-N-SH）分化为成熟神经元；以蛋白磷酸酶抑制剂冈田酸(Okadaic acid，OA)诱导成熟神经元tau蛋白过度磷酸化，复制神经元损伤模型，考察tau蛋白过度磷酸化对成熟神经元损伤作用；细胞培养在恒定葡萄糖浓度（2.5 mmol/L、25 mmol/L、50 mmol/L）及波动葡萄糖浓度（2.5-25 mmol/L、2.5-50 mmol/L）D-葡萄糖培养基（+10μmol/L ATRA）中，每12 h换液，重复至48 h，建立葡萄糖波动处理成熟神经元模型，考察葡萄糖波动对分化神经元突触萎缩、相关蛋白表达的影响；进一步研究葡萄糖波动对线粒体功能、活性氧（ROS）生成的影响。旨在从葡萄糖浓度控制失衡的角度，揭示糖尿病患者脑能量代谢障碍，损伤神经元，发展为AD的新机制，为寻找适宜的临床干预技术提供科学依据。 主要研究内容及结果如下： （1）用ATRA诱导SK-N-SH细胞分化，SRB法和台盼蓝拒染法测定细胞增殖抑制率和细胞活性，确定适宜的ATRA浓度；Giemsa染色观察形态变化；Western-blot方法检测分化相关蛋白突触素（synaptophysin）、βIII-tubulin的表达。结果表明：5-80μmol/L ATRA处理7 d，浓度和时间依赖性地抑制SK-N-SH增殖，诱导细胞死亡；10μmol/L ATRA细胞7 d后，细胞增殖抑制率达59.2％，死亡率为20%，细胞突触明显伸长，突触长度与胞体长度的比值达2.8，突触素表达明显增加至对照组的9.4倍，βIII-tubulin蛋白表达量下降至对照组的0.13倍（P﹤0.01），表明SK-N-SH细胞已分化为具有成熟神经元特征细胞。 （2）采用20-100 nmol/L OA连续处理分化的SK-N-SH细胞，浓度和时间依赖性地降低细胞活性和减少突触长度；相较未处理组，40 nmol/L OA处理24 h，突触/胞体长度减少为对照组的0.2倍；总tau蛋白表达水平未见明显改变，但p-tau蛋白Ser262位点磷酸化水平在6 h增至对照组的1.5倍（P﹤0.01）。 (3)采用恒定浓度葡萄糖（2.5 mmol/L、25 mmol/L、50 mmol/L）和波动浓度葡萄糖（2.5-25 mmol/L、2.5-50 mmol/L）处理分化的SK-N-SH细胞，波动组葡萄糖降低细胞活性；较25 mmol/L葡萄糖组，波动组细胞突触减小，波动组较恒定组突触损伤更严重，处理48 h比处理24 h损伤更严重；波动葡萄糖对神经元的损伤与渗透压无关；不同葡萄糖浓度能影响糖摄取率；恒定葡萄糖组及波动组会使p-tau蛋白水平上调，总tau蛋白水平未见明显改变，表明糖尿病的发生与阿茨海默症的产生有一定的相关性。 （4）当细胞暴露于恒定葡萄糖及波动葡萄糖中，膜电势降低，ROS水平升高，波动组细胞氧化损伤更严重，表明葡萄糖波动对神经突触的损伤机制与线粒体相关。