神经源性疼痛是指由躯体感觉系统病变或功能障碍所导致的异常性疼痛。常见的神经源性疼痛包括糖尿病性神经痛、癌症相关神经痛、神经受压卡、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、艾滋病相关的神经性疼痛以及术后神经痛等。神经源性疼痛是一种作用机制极其复杂的疾病，具有反复发作、迁延不愈等特征，严重影响了患者的生活质量。　　药物疗法是神经源性疼痛临床治疗的主要手段，但由于神经源性疼痛的起因广泛，症状多样，病理机理复杂，目前临床上没有特异性的治疗药物。传统的镇痛药如阿片受体激动剂仅在高剂量下才显示一定的效果，而高剂量具有成瘾性；非甾体抗炎药虽无成瘾性，但镇痛效能低，达不到治疗目的。目前临床使用的神经痛治疗药，其研发初衷并非针对神经源性疼痛，因此存在着疗效不佳、副作用大、治疗窗窄等缺陷。　　神经源性疼痛涉及诸多靶点，其中电压门控钠离子通道是治疗神经源性疼痛的理想靶标。研究发现，神经源性疼痛的产生，往往伴随着钠离子通道的异常兴奋，对钠离子通道的选择性抑制，是治疗神经源性疼痛的有效途径。　　Ralfinamide是由意大利Newron制药公司研发的小分子钠离子通道阻滞剂，它能够选择性抑制与神经痛相关的钠通道Nav1.7，在炎症性疼痛以及多种类型的神经源性疼痛模型中均表现出良好的镇痛效果，是已知小分子钠通道阻滞剂中镇痛效能最高的候选药之一，具有口服有效、安全性高、不良反应小等优点。然而，在针对神经源性下腰痛的临床III期试验中，Ralfinamide与安慰剂组相比并无显著差异。Ralfinamide系列衍生物对钠通道Nav1.7的选择性抑制活性，以及其对神经源性疼痛的镇痛活性，还有待进一步提高。　　钠通道阻断剂是神经病理性疼痛药物研究的重点，研发亚型选择性的钠通道阻断剂是该类药物研发面临的瓶颈，选择性Nav1.9小分子阻断剂的研究未见报道。在前期研究中，我们对 Ralfinamide进行结构改造和活性筛选，发现ZBH-ZP-42在福尔马林和SNI模型上，口服有效剂量比Ralfinamide低10倍，且镇痛效能高达95％，小鼠灌胃给药的LD50>1500 mg/kg,比格犬和猴灌胃及静脉给药的急性毒性均低于Ralfinamide。作用机制研究结果表明，ZBH-ZP-42可能为选择性的Nav1.9抑制剂。　　本文以ZBH-ZP-42为先导化合物，对其进行结构改造和构效关系研究，在保留α-氨基酰胺关键药效团的同时，引入经典的药物分子构建片段，以发现新的钠通道阻断剂类的神经病理性疼痛治疗药物。在构效关系研究中，我们分析了不同位点结构修饰对于化合物活性的影响，主要包括以下三方面：1.引入不同类型的疏水性芳香基团；2.改变疏水性芳香基团与α-氨基酰胺药效团在苯环连接臂上的取代方式；3.改变药效团的手性碳构型。　　根据上述思路，我们共设计了四类目标化合物，分别引入取代苯酚、羟基吡啶环、羟基吲哚环和胡椒胺四种疏水性结构片段。在以取代苯酚、羟基吡啶环和羟基吲哚环为结构片段的第I、II、III类目标化合物中，我们以对苯二甲醛、间苯二甲醛为起始原料，通过醛基还原反应，苄位醇羟基溴代反应，威廉姆逊成醚反应及醛基的还原氨化四步反应，得到目标产物。在以胡椒胺为结构片段的第IV类目标化合物中，我们以胡椒胺为起始原料，参考前三类目标化合物的合成方法，经四步反应获得目标产物。　　本课题最终合成了47个目标化合物，所有终产物的结构均已经MS及1H-NMR鉴定。活性评价前，终产物均制备为盐酸盐形式。我们首先在小鼠福尔马林模型上对目标化合物进行活性初筛，结果发现了多个镇痛活性良好的终产物。其中，以羟基吲哚环为疏水性结构片段、药效团手性碳构型为S型的所有目标化合物均表现出了比Ralfinamide更强的镇痛活性，证实了引入羟基吲哚环结构对于化合物镇痛活性会有显著改善。在此基础上，我们还对优选化合物7k和9a的口服有效剂量和最低有效剂量作了进一步评价。随后，我们挑选在小鼠福尔马林模型上初筛效果良好的目标化合物，继续考察其对神经痛相关钠通道Nav1.7、Nav1.8的抑制活性（测试浓度为10μM），结果发现参与评价的优选化合物对Nav1.7的选择性抑制活性均不如Ralfinamide，由此我们推测该系列化合物的镇痛作用机制可能并非特异性抑制Nav1.7；通过对优选化合物的进一步研究，我们发现部分终产物对Nav1.8的选择性抑制率较理想（IC50<10μM），显著优于ZBH-ZP-42，表明这些化合物镇痛活性的发挥，有可能通过抑制Nav1.8实现。　　除此之外，鉴于ZBH-ZP-42、Ralfinamide与抗帕金森病治疗药Safinamide的结构同源性，我们还考察了目标化合物在细胞模型上对单胺氧化酶B的选择性抑制能力，以及在小鼠MPTP模型上的行为学表现，结果发现了两个具有抗帕金森病活性的优选化合物。　　本论文设计合成的化合物构效关系总结如下：　　1.对于以取代苯酚为结构片段的第I类目标化合物，当药效团的手性碳构型以及药效团和疏水性芳环片段在苯环连接臂上的取代方式保持不变时，疏水性芳环上取代基若为单个氟原子或单个甲氧基，则取代基位于间位的目标化合物在小鼠福尔马林模型上镇痛活性优于邻位和对位产物；当苯环上取代基为单个氯原子时，取代基位于邻位的目标化合物镇痛活性优于间位和对位产物；而当疏水性芳环上同时含有两个氟原子时，尽管目标化合物的镇痛活性有所减弱，但其对单胺氧化酶B抑制率及选择性抑制活性均显著提高，小鼠MPTP模型行为学表现同样良好，有望发挥抗帕金森病疗效。　　2.对于以羟基吡啶环为结构片段的第II类目标化合物，吡啶环上氧原子的连接位置对于构效关系的影响尚不明确。第II类化合物在小鼠福尔马林模型上的镇痛活性，大多比阳性对照Ralfinamide较弱。　　3.对于以羟基吲哚环为结构片段的第III类目标化合物，吲哚环上氧原子连接位置对构效关系的影响尚不明确。但手性碳构型为S型的第III类目标化合物的小鼠福尔马林模型镇痛活性均优于阳性对照Ralfinamide，这一结果表明，引入羟基吲哚环结构能够显著提高目标化合物的镇痛活性。　　4.药效团和疏水性芳环片段在苯环连接臂上取代方式的改变，对构效关系的影响有以下表现：当疏水性芳环片段均为羟基吲哚环时，药效团和疏水性芳环片段在苯环连接臂上为对位取代的目标化合物，镇痛活性普遍优于间位取代目标化合物；而当疏水性芳环片段均为氟代苯酚时。药效团和疏水性芳基片段在苯环连接臂上为间位取代的目标化合物，镇痛活性则优于对位取代目标化合物，或至少与后者相当。　　5.当α-氨基酰胺药效团的手性碳构型为S型时，化合物的镇痛活性优于R构型产物。