【摘 要】
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目的:肾透明细胞癌（ccRCC）是最多见、最致命的肾癌类型,占肾细胞癌的80%左右,临床上具有较高的转移或复发风险。锌铁转运蛋白（ZIP）家族成员（由SLC39A1-14基因编码）的主要功能是在细胞内Zn耗尽时促进Zn进入胞质并参与多种关键的生物过程。然而ccRCC中该家族基因的功能研究尚未开展。本研究旨在探讨该家族基因与ccRCC患者的临床病理特征和生存的相关性,并通过体内外实验确定ZIP家族关
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目的:肾透明细胞癌（ccRCC）是最多见、最致命的肾癌类型,占肾细胞癌的80%左右,临床上具有较高的转移或复发风险。锌铁转运蛋白（ZIP）家族成员（由SLC39A1-14基因编码）的主要功能是在细胞内Zn耗尽时促进Zn进入胞质并参与多种关键的生物过程。然而ccRCC中该家族基因的功能研究尚未开展。本研究旨在探讨该家族基因与ccRCC患者的临床病理特征和生存的相关性,并通过体内外实验确定ZIP家族关键基因在ccRCC中的功能,探索其抑制肿瘤进展的潜在机制。方法:收集多个公共数据库中肾癌相关的生物信息数据,分析并确定ZIP家族中与ccRCC患者的临床病理特征及生存密切相关的关键基因;IHC、WB及qRT-PCR明确该基因在ccRCC/正常上皮细胞系及组织标本中的表达情况;生物信息学分析结合及体外实验明确该基因影响ccRCC细胞系生物学特性的主要途径;GSEA及实验验证确定关键基因对ccRCC细胞生物学行为的影响及作用机制;体内实验探讨补Zn对小鼠肿瘤生长及生存预后的影响;生物信息学分析结合免疫荧光染色探讨补Zn对小鼠肿瘤CD8+T细胞浸润水平的影响。结果:多个肿瘤数据库的综合分析确定了SLC39A8作为诊断ccRCC和评估其生存预后的有效指标;随着ccRCC进展,SLC39A8的表达逐渐降低,其低表达的患者预后明显较差;SLC39A8通过Zn影响ccRCC细胞系生物学功能,过表达SLC39A8或低浓度氯化锌处理均能有效抑制ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭,且低浓度补锌可增强对SLC39A8过表达的抑癌作用;体内补锌一定程度上抑制了肿瘤的生长并改善小鼠预后,补锌小鼠肿瘤微环境中CD8+T细胞明显增加。结论:上述结果表明,SLC39A8是诊断ccRCC和判断其临床预后的有效指标,SLC39A8表达增加或补Zn均可一定程度上延缓ccRCC的进展。这些发现为进展性ccRCC的新药开发和联合治疗策略制定提供了新的靶点和研究方向。
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