【摘 要】
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背景和目的:肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）是一种难以治愈的疾病,死亡率高。Chemerin作为一种作用广泛的趋化因子,目前虽已发现与PAH有关,但其在PAH发病进程中的具体作用尚不清楚。本研究的目的就是明确Chemerin对PAH的调节作用,并阐明其潜在机制。方法:1.动物实验:大鼠腹腔注射野百合碱（monocrotaline,MCT）诱导PA
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背景和目的:肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）是一种难以治愈的疾病,死亡率高。Chemerin作为一种作用广泛的趋化因子,目前虽已发现与PAH有关,但其在PAH发病进程中的具体作用尚不清楚。本研究的目的就是明确Chemerin对PAH的调节作用,并阐明其潜在机制。方法:1.动物实验:大鼠腹腔注射野百合碱（monocrotaline,MCT）诱导PAH。超声心动图、右心导管（right heart catheterization,RHC）和肺组织苏木精-伊红染色（hematoxylin-eosin staining,HE staining）评估PAH模型是否构建成功。实时定量逆转录聚合酶链式反应（real-time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction,real-time q RT-PCR）和Western blot检测Chemerin及趋化因子样受体1（chemokine-like receptor 1,CMKLR1）在大鼠肺组织中的表达水平。2.细胞实验:采用组织块贴壁法分离培养大鼠原代肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs）。（1）分别在缺氧环境中培养PASMCs 12 h与24 h,Western blot检测各组CMKLR1的表达水平。（2）采用不同浓度的人重组蛋白Chemerin处理PASMCs,分组:control,10 ng/m L,100 ng/m L,200 ng/m L,300 ng/m L,400 ng/m L。Western blot检测CMKLR1与增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）在各组中的表达水平,细胞划痕实验和transwell迁移实验评估细胞在不同条件下的迁移能力。（3）采用300 ng/m L的Chemerin刺激PASMCs,Western blot检测ERK1/2的磷酸化水平。（4）用ERK1/2信号通路抑制剂PD98059评估ERK1/2信号在Chemerin调控PASMCs表型变化的过程中所起的作用。结果:1.动物实验:心脏超声、右心导管和肺组织HE染色均显示PAH模型构建成功。与control组相比,PAH大鼠肺组织中Chemerin与受体CMKLR1的表达水平均明显上调。2.细胞实验:缺氧与Chemerin均可明显促进PASMCs中CMKLR1的表达。此外,Chemerin不仅能激活PASMCs中的ERK1/2信号,还可浓度依赖性地促进PASMCs增殖与迁移,不过这种效应可被ERK1/2信号抑制剂PD98059阻断。结论:Chemerin可通过ERK1/2信号通路诱导PASMCs的增殖和迁移,从而促进PAH的发展,Chemerin可能成为治疗PAH的新靶点。目的:探讨硫氧还蛋白-互作蛋白（thioredoxin-interacting protein,TXNIP）在心肌纤维化发生过程中的表达变化及其潜在调节机制。方法:通过皮下泵入血管紧张素（angiotensin,Ang）Ⅱ建立心肌纤维化小鼠模型,Western blot检测TXNIP在心肌纤维化小鼠和假手术组小鼠心肌组织中的表达差异。分离和培养新生大鼠的心肌成纤维细胞（cardiac fibroblasts,CFs）,外源性使用人重组Ang Ⅱ和（或）losartan处理CFs,用Western blot和细胞免疫荧光检测TXNIP表达的变化。构建TXNIP的小干扰RNA（si RNA）,利用细胞划痕、结晶紫染色、Western blot以及细胞活性氧簇探针等多种方法检测TXNIP对Ang Ⅱ刺激状态下CFs迁移、纤维激活（COLLA1、COLLA3、vimentin和α-SMA）、氧化应激以及MAPK信号通路的影响。结果:TXNIP在心肌纤维化小鼠的心肌组织中表达上调。Ang Ⅱ可以浓度和时间依赖性地促进CFs中TXNIP表达上调,这种效应可以被losartan完全抵消。敲减TXNIP可以显著抑制Ang Ⅱ诱导的CFs迁移以及COLLA1、COLLA3、vimentin和α-SMA的表达升高。此外,敲减TXNIP可以抑制Ang Ⅱ诱导的细胞氧化应激和MAPK信号通路的激活。结论:TXNIP可能通过MAPK信号通路诱导CFs发生氧化应激,进而促进心肌纤维化的发生;TXNIP可能成为治疗心肌纤维化的新靶点。
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