在癌症的治疗过程中,放疗和化疗是主要的两种手段。然而,由于传统的抗肿瘤药物细胞选择性差、毒副作用强给癌症患者带来极大痛苦。此外,由于抗癌药物的频繁使用,引起多药耐药现象的发生,导致大量化学药物药效降低,甚至消失,这严重威胁人类的健康和发展。因此开发新型的靶向抗癌药物迫在眉睫。在这一大背景下,穿膜肽(CPPs)引起了学者们的关注,CPPs可以穿透细胞膜进入细胞,同时还能携带核酸、脂质体、蛋白质等生物或化学活性分子进入到细胞,并表现出相应的活性。但是由于CPPs细胞选择性差,成为了 CPPs发展的限制因素。为了提高CPPs的靶向性,学者们进行了不同的尝试。在先前研究中,我们以肿瘤组织的酸性微环境为靶点,利用组氨酸只有在pH6.5以下才能质子化这一特点,将TK(AGYLLGKINLKKLAKL(Aib)KKIL)序列中的所有赖氨酸替换为组氨酸,合成了 TH(AGYLLGHINLHHLAHL(Aib)HHIL)。研究发现TH具有较好的pH敏感性,当pH为6.0时,TH表现出较强的穿膜活性;当pH处于正常生理条件时,穿膜活性显著降低。此外,TH细胞毒性低,被认为是潜在的药物运输载体,具有很好的临床应用潜能。本论文中,为了进一步验证TH的酸敏感活性,我们利用二硫键将天然药物鬼臼毒素与TH相连,得到了共轭物TH-PPT。结果显示,PPT-TH的抗肿瘤活性呈现出非常明显的pH依赖性。但是由于组氨酸只有在pH低于6.5时才能质子化带正电荷,限制了 TH的应用范围。因此,为了进一步提高TH的pH敏感性,拓宽其应用范围,我们对TH序列中的组氨酸残基进行修饰,在组氨酸咪唑基团的三位引入给电子基团(甲基和乙基),再将得到的组氨酸类似物引入TH中,合成得到了 Methyl-TH和Ethyl-TH两条类似物。我们对母肽及其类似物的细胞毒性和穿膜活性进行了评价,并研究了 Ethyl-TH载药后的抗肿瘤活性。研究发现两条类似物的细胞毒性都相对较低。同时发现Ethyl-TH的酸敏感性要明显优于TH和Methyl-TH,其载药后的抗肿瘤活性也显示出了较为明显的优势。