PSMA-1介导超小金纳米探针靶向前列腺癌多模态分子成像的应用研究

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目的:利用纳米技术,构建一种集靶向特异性、成像敏感性与体内长循环特性于一体的磁共振、CT、光学多模态成像纳米探针,应用于细胞体外成像和动物模型活体靶向成像,为实现在分子水平上对前列腺癌的早期精确诊断与无创性动态监测奠定基础。方法:本研究以前列腺癌细胞表面高表达的前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PSMA-1)作为分子探针靶点,以人体内天然存在的小分子肽和重要抗氧化剂谷胱甘肽(glutathione,GSH)同时作为模板和还原剂,制备超小金纳米粒子探针(gold nanoparticles,Au NPs),随后与磁共振成像组件Gd-DTPA进行多功能组装,最终构建靶向PSMA-1的高分辨精准磁共振、CT、光学多模态分子成像纳米探针(PSMA-1-gold-gadolinium NPs),并对其进行表征,明确探针的生物相容性及生物学分布。通过细胞MTT实验、活体体重监测、血液生化分析及活体代谢评估,探究该探针的细胞毒性及活体生物安全性。建立荷人前列腺癌裸鼠移植瘤模型,经鼠尾静脉注射纳米探针PSMA-1-gold-gadolinium NPs,利用MRI、CT、小动物活体荧光成像系统分别从细胞和活体水平考察靶向纳米探针在前列腺癌组织的分布和聚集情况,通过活体动态成像测量肿瘤区T1WI信号强度(signal intensity,SI)及对比噪声比(contrast to noise ratio,CNR),评估前列腺癌负荷和性质,并进行组织学定量分析,验证该探针靶向前列腺癌的实际功效。结果:(1)本研究成功合成了PSMA-1-gold-gadolinium NPs纳米探针,一系列表征实验证实该纳米颗粒尺寸小且均匀,水溶性好,且胶体稳定性极佳。(2)体外MR成像显示该探针T1弛豫率约为23.082 m M-1·s-1,可用于高效磁共振T1加权成像;体外CT成像结果证实PSMA-1-gold-gadolinium NPs较传统含碘造影剂展现出更强的X线衰减特性;荧光光谱结果证实该探针的荧光发射峰位于600 nm处,且荧光强度强,可用于荧光成像。(3)细胞MTT实验、活体体重监测、血液生化分析及活体代谢评估实验证明该探针细胞及活体毒性低,生物相容性好,适合作为活体前列腺癌靶向多模态分子成像的造影剂。(4)体外细胞靶向结合实验表明,PSMA-1-gold-gadolinium NPs靶向纳米探针对PSMA高表达的前列腺癌细胞株(PC3pip)具有很高的亲和力,即靶向探针组PC3pip细胞内可见较多且明显的呈红色荧光的靶向探针分布;而在PSMA阴性的PC3flu细胞组以及非靶向探针组,均未见明显的红色荧光分布。体外MR成像结果同样表明,PC3pip细胞与所合成的靶向纳米探针共培养后,T1WI图像呈高信号,且呈现出时间及浓度依赖的方式;而PC3flu细胞组以及非靶向纳米探针组的细胞在T1WI上均呈低信号。(5)体内动态MR、CT及荧光三模态成像结果显示,PC3pip荷瘤裸鼠模型经鼠尾静脉注射PSMA-1-gold-gadolinium NPs靶向纳米探针后,肿瘤组织T1信号强度、CT值及荧光信号强度均随着时间的延长而显著增强,于注药后6小时达到峰值,并可持续增强至24小时;而PC3flu荷瘤裸鼠模型经鼠尾静脉注入靶向探针后,肿瘤组织的T1信号强度、CT值和荧光信号仅呈现出轻微增强效果,PC3pip组荷瘤鼠较PC3flu组荷瘤鼠肿瘤组织各模态的信号增强效果更为显著(p<0.05),具有统计学意义。(6)肿瘤组织切片免疫组化及嗜银染色等一系列组织病理学染色结果证实,PSMA-1-gold-gadolinium NPs靶向纳米颗粒在PSMA-1受体高表达的肿瘤组织内明显聚集。结论:本研究成功构建了一种靶向的MR、CT、光学多模态分子成像纳米探针PSMA-1-gold-gadolinium NPs,该探针合成简便且生物相容性好,同时具有高效的前列腺癌靶向特异性、成像敏感性及体内长循环特性,可从多角度精准、动态分析早期前列腺癌肿瘤区域病理信息,为实现真正意义的前列腺癌分子水平早期诊断提供了新的思路和可靠依据,在前列腺癌临床诊疗应用中展现出巨大的潜力。
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