在神经系统中,凋亡和垂死的细胞可以激活神经免疫细胞使其产生神经保护或神经毒性作用。凋亡细胞在生理条件下会促进组织水平的抗炎反应以及免疫耐受性。细胞凋亡是大脑发育过程中的普遍过程。中枢神经系统（CNS）需要一个有效的清理系统,以防止凋亡细胞继发性坏死释放内容物并触发周围小胶质细胞的促炎反应。而当凋亡细胞清除缺陷就会引发多种炎症性疾病并增强脑源性自身免疫从而导致周围组织细胞受损。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞,在功能和形态上具有可塑性,这使它们能够主动监测和响应周围环境的变化。小胶质细胞通过吞噬作用清除凋亡细胞和细胞碎片,调节促炎和抗炎细胞因子,避免由凋亡细胞未及时清除而发生继发性坏死从而引起过度炎症,因此小胶质细胞的正常吞噬功能对于维持中枢神经系统的稳态环境至关重要。慢性应激是引发重度抑郁症的最相关因素之一,目前并不清楚在慢性应激条件下,小胶质细胞吞噬凋亡细胞能力的变化及其在慢性应激诱导抑郁样行为发生中的作用。本课题假设小胶质细胞吞噬凋亡细胞能力受损加剧了慢性应激对抑郁样行为的诱导。我们首先构建四周慢性应激诱导的抑郁样动物模型,探究在慢性应激条件下,小鼠抑郁样行为的变化;然后通过分析中枢炎症水平的变化以及小胶质细胞形态的变化以明确小胶质细胞在慢性应激条件下的激活表型。结果表明,在慢性应激条件下,海马区域促炎因子表达显著增高,抗炎细胞因子表达明显下降。海马区域小胶质细胞分支长度变短,DG区和CA1区胞体面积增大,分支数目减少。为了进一步探究在慢性应激下小胶质细胞吞噬凋亡细胞能力的变化,我们对海马脑切片进行Casapase3和Iba1共染。结果表明,吞噬型小胶质细胞数量明显减少,DG区域含有一个吞噬囊小胶质细胞的个数显著减少;并且海马三个亚区凋亡细胞数量明显增多,吞噬指数以及吞噬凋亡耦联比显著下降。提示慢性应激损伤小胶质细胞吞噬凋亡细胞的能力。在探究凋亡细胞的过程中发现,在四周慢性应激条件下,神经元数量显著减少。为了探究对凋亡细胞的吞噬作用阻断后是否会促进三周慢性应激对抑郁样行为的诱导,通过糖水偏好,体重检测,强迫游泳实验,悬尾实验以及自主活动实验评估小鼠抑郁样行为。实验结果表明,阻断对凋亡细胞的吞噬后小鼠的糖水偏好和体重有所下降,强迫游泳总的不动时间有所延长,证明阻断吞噬凋亡细胞的能力能促进慢性应激对抑郁样行为的诱导。在阻断对凋亡细胞的吞噬作用后,炎症因子的表达水平明显升高,海马DG区和CA1区域凋亡细胞数量明显增多。为了进一步探索小胶质细胞吞噬凋亡细胞能力受损的分子机制,我们筛选了与吞噬凋亡细胞相关的多种受体,包括:TREM2、Mer TK、CD33、MFG-E8、P2Y6R、Vav1。通过RT-PCR检测,发现在四周慢性应激下,组织中P2Y6R的mRNA水平表达下调,TREM2以及Vav1的mRNA水平表达显著下调。体外实验中采用不同时间的LPS刺激原代小胶质细胞发现,TREM2 mRNA水平随着刺激时长的增加而降低;免疫荧光染色平均荧光强度下降。LPS刺激小胶质细胞BV2细胞系以及在4周慢性应激条件下,通过Western Blot实验表明TREM2蛋白水平表达下调。以上结果表明,在四周慢性应激条件下,海马炎症水平升高,小胶质细胞吞噬凋亡细胞能力受损;小胶质细胞吞噬凋亡细胞能力的减弱伴随着海马TREM2的显著下调。