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IDO1(吲哚胺-2,3-双加氧酶1)是色氨酸犬尿素代谢途径中的关键酶之一。在酶的作用下,色氨酸的消耗和代谢产物的增加,可以直接抑制效应T细胞的活化和增殖,从而产生免疫抑制。在抗原呈递细胞和多种肿瘤细胞中,IDO1的表达水平异常升高,肿瘤细胞能借此产生免疫耐受。众多研究表明,IDO1抑制剂能够抑制IDO1催化的犬尿素途径,从而逆转IDO1介导的免疫抑制,最终达到抑制肿瘤细胞生长的目的。 由于到目前为止进入临床研究的IDO1抑制剂只有三个,而且部分研究中的IDO1抑制剂表现出一定的细胞毒性,或者选择性较差。因此寻找新型、高效、选择性强的IDO1抑制剂势在必行。本文针对该类抑制剂主要从三个方面展开结构修饰研究,主要研究思路如下: 1、鉴于辅酶Q10在神经退行性疾病和肿瘤治疗中的积极作用,本文选取辅酶Q10分子中的醌结构作为本次研究目标化合物的主要骨架结构之一,然后再用其他的基团取代辅酶Q10中的脂肪链结构。在所有已报道的IDO1抑制剂中,未有关于该结构的研究报道。 2、由于1,2,3-三唑类抑制剂比咪唑类抑制剂具有更高的选择性,而且比其他亚铁血红蛋白具有更好的特异性。因此我们选取1,2,3-三唑结构作为本次研究的第二个重要骨架,并与前述的醌结构进行连接,考察基团间的协同作用。 3、在所有已知的IDO1抑制剂中,化合物66、67、68是活性表现最好的,而这些化合物具有相同的脲结构,因此我们选取该结构作为本次研究的另外一个重要官能团,然后在脲结构中的苯环上进行一定的修饰。 按照上述研究思路,利用溴化、叠氮化、甲氧基氧化等反应,成功合成了12个目标化合物。对所有合成的目标化合物进行生物活性测定,对比活性较好的化合物86-e、87-b、87-c、88-a、88-b、88-c可以看出,本次研究中设计的醌结构和脲结构都表现出了积极的生物活性;当醌结构与脲结构之间用1,2,3-三唑连接时,活性表现较差,而直接用一个或多个碳原子连接时活性较好;脲结构中苯环上为吸电子取代基的化合物活性较给电子取代基化合物的低。本次研究选择的辅酶Q10中的苯醌结构作为主要骨架,具有一定的新颖性,研究中的实验方法也为后续在该结构的基础上进行研究提供了一定的参考价值。