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目的:肥胖在世界范围广泛流行。作为一种慢性复杂性疾病,肥胖受到遗传和环境因素的共同影响,其中遗传因素占重要地位。大量的双生子、家系研究表明大约40～70%的肥胖变异可通过遗传因素估计。最近,我们的BMI-WHR（Body mass index,BMI;Waist-hip ratio,WHR）双变量全基因组关联研究（Genome wide association study,GWAS）发现G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）信号通路基因与中国北方汉族成年人肥胖相关。据此,本研究以山东籍汉族成年人为研究对象,进一步探讨GPCR信号通路基因遗传变异与肥胖的关联,以及基因与环境因素的交互作用对肥胖的影响。研究结果将有利于识别肥胖潜在的发病机制,为肥胖的防治策略提供理论依据。方法:本研究采用以青岛胶州市社区人群为基础的病例对照设计。纳入标准:（1）满18岁无血缘关系的山东籍汉族常住居民（2）肥胖病例:BMI≥28 kg/m2且女性WHR≥0.85、男性 WHR≥0.9;正常对照:18.5≤BMI＜24 kg/m2且女性 WHR＜0.85、男性 WHR＜0.9。排除标准:调查时已确诊患有肢体残障、严重精神疾病或其他重大疾病（如心衰、肾衰、癌症、再生障碍性贫血等）者;孕妇或哺乳期妇女;过去一年服用减肥药物者。根据候选基因策略,选取将前期BMI-WHR双变量GWAS结果中的5个GPCR信号通路基因（GLP-1R、GPR55、DGKB、HRH2、CCK）。依据单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms,SNPs）的选择原则,选取5个基因的55个SNP。采用Logistic回归分析,分别在共显性、加性、显性、隐性和超显性五种遗传模型下探讨位点多态基因型与肥胖的关系。运用加权基因得分方法计算GPCR信号通路基因得分。采用Logistic回归分析探讨基因得分与肥胖的关联,并使用相乘及相加模型交互作用分析来评价通路基因得分与环境因素（吸烟、饮酒、休闲体力活动）的交互作用对肥胖的影响。结果:经筛选,本研究共纳入301名肥胖病例和307名正常对照。1.GPCR信号通路基因单个SNP位点与肥胖的关联分析（1）GLP-1R基因的rs1820位点:共显性模型（TT vs AT）下,与TT基因型相比,AT基因型携带者肥胖的可能性降低（OR=0.476,95%CI:0.288-0.787）。加性模型（TT vs AT vs AA）下,OR=0.487,95%CI:0.305-0.777。显性模型[TT vs（AT+AA）]下,与 TT 基因型相比,（AT+AA）基因型携带者肥胖的可能性降低（OR=0.467,95%CI:0.285-0.764）。超显性模型[（TT+AA）vs AT]下,与（TT+AA）基因型相比,AT基因型携带者肥胖的可能性降低（OR=0.480,95%CI:0.290-0.793）。校正年龄、性别、吸烟、饮酒、休闲体力活动后,rs1820位点与肥胖的关联仍有统计学意义。（2）GLP-1R基因的rs4714211位点:加性模型（AA vs AG vs GG）下,该位点与肥胖有关（OR=0.790,95%CI:0.628-0.994）。多因素Logistic回归分析中,该位点与肥胖的关联不再具有统计学意义（P＞0.05）。（3）DGKB基因的rs976760位点:共显性模型（TT vs CC）下,与TT基因型相比,CC基因型携带者肥胖的可能性降低（OR=0.596,95%CI:0.361-0.984）。隐性模型[（TT+CT）vs CC]下,与（TT+CT）基因型相比,CC基因型携带者肥胖的可能性降低（OR=0.592,95%CI:0.375-0.934）。多因素Logistic回归分析中,该位点与肥胖的关联不再具有统计学意义（P＞0.05）。（4）GPR55基因的rs1992188位点:共显性模型（GG vs TT）下,与GG基因型相比,TT基因型携带者肥胖的可能性增加（OR=2.361,95%CI:1.083-5.149）。加性模型（GG vs GT vs TT）下,OR=1.334,95%CI:1.015-1.752。隐性模型[（GG+GT）vs TT]下,与（GG+GT）基因型相比,TT基因型携带者肥胖的可能性增加（OR=2.220,95%CI:1.027-4.797）。多因素Logistic回归分析中,该位点与肥胖的关联不再具有统计学意义（P＞0.05）。（5）CCK基因的rs8192473位点:多因素Logistic回归分析中加性模型（CC vs TC vs TT）结果显示该位点与肥胖有关（OR=1.510,95%CI:1.034-2.204）。2.GPCR信号通路基因得分与肥胖的关联分析单因素Logistic回归结果显示,GLP-1R（OR=0.740,95%CI:0.601-0.942）和 DGKB（OR=0.751,95%CI:0.624-0.903）基因得分与肥胖呈负相关,校正混杂因素后,DGKB基因得分与肥胖的关联仍具有统计学意义（OR=0.785,95%CI:0.642-0.960）。另外,在多因素Logistic回归分析中,CCK基因得分与肥胖呈正相关（OR=1.526,95%CI:1.101-2.115）。GPCR信号通路基因总分与肥胖呈正相关,校正混杂因素前后,结果均具有统计学意义（粗OR=1.240,95%CI:1.090-1.411;校正 OR=1.238,95%CI:1.074-1.427）。3.GPCR信号通路基因得分与环境因素的交互作用对肥胖的影响（1）相乘交互作用:校正混杂因素后,GLP-1R基因得分×吸烟交互项OR=1.773,95%CI:1.059-2.970,P=0.029,表明GLP-1R基因得分与吸烟存在正相乘交互作用。分层分析结果显示,在不吸烟者中,GLP-1R基因得分越高肥胖的可能性越小（校正OR=0.707,95%CI:0.538-0.930）。其他基因得分与吸烟之间不存在相乘交互作用（P交互项＞0.05）。各基因得分与饮酒或休闲体力活动之间不存在相乘交互作用（P交互项＞0.05）。（2）相加交互作用:校正混杂因素后,GLP-1R基因得分与吸烟交互作用超额相对危险度RERI=0.425,95%CI:0.069-1.467,归因交互效应百分比 AP=0.458,95%CI:0.053-0.783。两指标的 95%CI均大于0,表明GLP-1R基因得分与吸烟存在正相加交互作用。其他基因得分与吸烟之间不存在相加交互作用。各基因得分与饮酒或休闲体力活动之间不存在相加交互作用。结论:在山东籍汉族成年人中,GPCR信号通路基因遗传变异与肥胖相关,吸烟可能改变肥胖的遗传易感性。这些发现有助于识别肥胖高危人群,从而制定更专业和个性化的肥胖治疗方案。