精神分裂症是一种慢性、复杂、病因未明的精神心理障碍,患病率约1%,且多发病于青壮年并持续终生,严重影响人类健康和社会稳定。精神分裂症的症状主要分为阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱等）,阴性症状（如回避社交、情感淡漠、思维贫乏、快感缺失等）和认知功能障碍（如注意力、工作记忆、执行功能破坏等）。大量研究表明,中枢神经系统功能异常可能与精神分裂症有关,并提出相应的假说,其中最主要的是多巴胺系统功能失调假说。对精神分裂症的理想治疗方法应当包括药物治疗、心理治疗结合社区支持疗法,但目前仍以终身服药控制症状和防止复发为主,临床使用的药物主要分为典型和非典型抗精神病药（antipsychotic drug,APDs）,典型APDs如氯丙嗪、氟哌啶醇等多巴胺D₂受体（dopamine D₂ receptor,DAD₂R）拮抗剂,对精神分裂症的阳性症状有显著疗效,但对阴性症状疗效较差,且具有严重的锥体外系反应（extrapyramidal side effects,EPS）;非典型APDs如氯氮平、奥氮平等,均能在一定程度上拮抗多巴胺（DA）受体,但也影响其他神经递质系统,不仅能控制精神分裂症的阳性症状,对阴性症状及认知障碍也有一定疗效,且较少发生运动功能失调,但非典型APDs存在其他不良反应如粒细胞缺乏症、体重增加等。国内外研究表明多巴胺D₃受体（dopamine D₃ receptor,DAD₃R）与精神分裂症发病关系密切,选择性DAD₃R拮抗剂对改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能障碍具有良好的效果,且不良反应显著降低。我们实验室前期筛选出具有自主知识产权的选择性DAD₃R拮抗剂Y-QA14,其与多巴胺D₃受体亲和力比多巴胺D₂受体高2.57×106倍和66倍,比其它受体（30种）高100倍,口服生物利用度达到40.46%。本课题旨在对Y-QA14在多种精神分裂症动物模型中的药理学作用进行系统评价,目的是获得疗效好、副作用小的新型APDs。Y-QA14显著抑制甲基苯丙胺诱发的小鼠活动性增加。甲基苯丙胺(0.5 mg·kg^-1)显著诱发小鼠高活动性;氟哌啶醇(0.3 mg·kg^-1)抑制甲基苯丙胺诱发的小鼠高活动性。Y-QA14(0.1¹5 mg·kg^-1)对小鼠的自发活动没有显著影响,但能抑制甲基苯丙胺诱发的高活动性,以10、15 mg·kg-1作用最为显著,提示Y-QA14可能调节DA受体系统功能。Y-QA14抑制阿朴吗啡诱发的小鼠攀爬行为。阿朴吗啡(2或3 mg·kg^-1)显著诱发小鼠攀爬;氟哌啶醇(0.2或0.3 mg·kg^-1)能够显著抑制阿朴吗啡(2或3 mg·kg^-1)诱发的小鼠攀爬行为。Y-QA14(5⁴0 mg·kg^-1)对阿朴吗啡(3 mg·kg^-1)诱发的小鼠攀爬行为没有影响,但Y-QA14(5、10、20 mg·kg^-1)可以抑制阿朴吗啡(2 mg·kg^-1)诱发小鼠攀爬,其中5、20 mg·kg-1作用显著,这可能与不同剂量阿朴吗啡诱发攀爬行为的中枢机制不同有关。Y-QA14抑制NMDA受体拮抗剂MK-801诱发的小鼠高活动性。MK-801(0.25 mg·kg^-1)显著诱发小鼠高活动性;氯氮平(1 mg·kg^-1)显著抑制MK-801诱发的小鼠高活动性。Y-QA14(5、10、15 mg·kg^-1)也能显著抑制MK-801的作用,提示Y-QA14能够调节谷氨酸受体系统功能。Y-QA14抑制5-羟色胺酸（5-HTP）诱发的小鼠甩头行为。5-HTP(150 mg·kg^-1)显著诱发小鼠的甩头行为;氯氮平(1 mg·kg^-1)显著抑制5-HTP的作用。Y-QA14(0.5².0 mg·kg^-1)不影响5-HTP诱发的小鼠甩头行为,但5、10、20 mg·kg-1显著抑制5-HTP的作用,提示Y-QA14对5-羟色胺（5-HT）受体系统具有调节作用。Y-QA14抑制MK-801诱发的小鼠回避社交行为。急性及亚急性给予MK-801(0.2 mg·kg^-1)均能稳定诱发小鼠的回避社交行为,此作用不能被地西泮拮抗,证明此模型与焦虑没有密切关系。Y-QA14(0.05³.2 mg·kg^-1)不影响小鼠的社交行为。急性给予氯氮平(2 mg·kg^-1)不抑制MK-801(0.2 mg·kg^-1)诱发的小鼠回避社交行为;Y-QA14(0.1、1、2 mg·kg^-1)能显著抑制MK-801诱发的小鼠回避社交行为。伴随给予氯氮平(2 mg·kg^-1)及Y-QA14(1 mg·kg^-1)能够抑制亚急性给予MK-801诱发的回避社交行为,提示Y-QA14可能通过与DAD₃R作用改善精神分裂症的阴性症状。Y-QA14(1¹5 mg·kg^-1)对小鼠的自发活动没有显著影响,在20、40 mg·kg-1未诱发小鼠发生强直性木僵,在较高剂量下(60、80 mg·kg^-1)则出现显著的木僵。低剂量阿朴吗啡诱发低体温主要由DAD₂R介导,阿朴吗啡(2 mg·kg^-1)显著降低小鼠体温,Y-QA14(10、20 mg·kg^-1)显著降低小鼠体温,Y-QA14(0.05⁵ mg·kg^-1)对阿朴吗啡诱发的低体温没有影响,提示Y-QA14在0.05²0 mg·kg-1剂量下不影响DAD₂R,这些证据表明Y-QA14诱导的锥体外系反应较弱。综上所述,Y-QA14对精神分裂症的阳性症状和阴性症状可能均具有治疗作用,且其潜在的锥体外系反应弱。