心理应激能作用于机体的免疫系统,进而对包括肿瘤在内的多种疾病过程产生重要的影响。然而,对于心理应激影响免疫系统的作用机制,目前仍了解甚少。丰富生存环境(Enriched Environment,EE)是一种可靠的诱导良性心理应激的实验动物模型,探讨EE对免疫效应细胞的调控作用有助于进一步阐明心理应激对免疫系统及相关疾病的影响及机制。近年来的研究发现EE能显著抑制外周肿瘤的生长,而我们课题组的前期研究则证实自然杀伤(Natural Killer,NK)细胞作为抗肿瘤免疫中重要的效应细胞,在EE抑制肿瘤中具有至关重要的作用。然而,对于生理及病理状态下EE对NK细胞的影响及机制尚缺乏研究。由于NK细胞功能(包括抗肿瘤活性)有赖于其自身的终末成熟过程,本课题将在前期实验的基础上,分别探讨正常及荷瘤小鼠中,EE对不同淋巴器官及外周血NK细胞终末成熟过程以及细胞增殖功能的影响。通过流式细胞检测骨髓、外周血、脾脏和淋巴结中未成熟(CD27~+CD11b~-)、中等成熟(CD27~+CD11b~+)和成熟(CD27~-CD11b~+)NK细胞的比例发现,无论是正常小鼠还是荷瘤小鼠,EE均显著上调所有检测组织中成熟NK细胞的比例。与此一致,EE小鼠脾脏总NK细胞中未成熟标志分子Cxcr3的表达水平显著降低,提示EE能促进NK细胞在中枢和外周淋巴器官的终末成熟。同时,体内Ed U掺入实验发现EE能显著提高正常小鼠骨髓中成熟早期NK细胞的增殖水平。然而在荷瘤小鼠中,EE则特异地促进了脾脏中成熟早期NK细胞的增殖。进一步的研究发现,小鼠脾脏切除能消除EE对肿瘤的抑制作用,提示脾脏NK细胞的增殖和终末成熟在EE抑瘤中的重要作用。为了探讨EE对脾脏NK细胞的作用机制,我们对EE及常规饲养的荷瘤小鼠脾脏进行了高通量细胞因子抗体芯片检测,并筛选出28个差异表达的细胞因子,其中泌乳素表达改变最为显著,上调达到3.15倍。KEGG富集分析显示差异细胞因子主要涉及IL-17信号通路,而泌乳素和IL-17信号通路都对NK细胞具有重要的影响。综上所述,本课题证实,EE作为一种良性心理应激,对NK细胞增殖和终末成熟具有重要的促进作用。尤其在荷瘤状态下,EE促进脾脏NK细胞的增殖和成熟在EE抑制肿瘤中具有重要作用,其机制可能与上调泌乳素水平和调节IL-17信号通路有关。