目的心血管疾病严重威胁着人类的生命健康,其发病率和死亡率逐年提高。心肌细胞死亡与心肌梗死等心血管疾病的发生密切相关。铁死亡是近年来新发现的一种程序性细胞死亡形式,目前研究显示铁死亡与各种疾病发生发展密切相关,如神经退行性疾病、肿瘤以及心血管疾病等。一些研究提示心肌细胞铁过载参与心脏疾病的发生,其机制是否通过诱导心肌细胞铁死亡尚不明确。谷胱甘肽过氧化酶4（Glutathione Peroxidase 4,GPX4）是铁死亡调控通路中谷胱甘肽依赖性关键调节因子,通过清除自由基,参与水解脂质过氧化物,从而保护细胞免于脂质过氧化物积累。谷胱甘肽缺失或抑制GPX4的表达具有促进铁死亡发生的作用。已有研究表明GPX4参与心血管疾病。然而,GPX4参与心肌细胞铁死亡的作用及机制尚不清楚。因此,本研究旨在探究铁过载诱导心肌细胞铁死亡过程中GPX4对心肌细胞铁死亡的作用及其分子机制。方法使用500μmol/L枸橼酸铁（Ferric citrate,Fac）处理大鼠胚胎心肌细胞系H9c2,诱导心肌细胞发生铁死亡;通过Western Blot检测心肌细胞GPX4等蛋白表达水平;碘化丙啶（Propidium Iodide,PI）染色检测心肌细胞死亡;荧光分光光度法检测丙二醛（Malondialdehyde,MDA）的含量分析心肌细胞脂质过氧化;对GPX4等蛋白进行过表达或者抑制分析心肌细胞铁死亡及脂质过氧化;使用甲基化抑制剂检测GPX4甲基化;结果在本研究中证明,Fac诱导H9c2细胞发生铁死亡。Fac诱导H9c2细胞GPX4蛋白水平下调,过表达GPX4抑制Fac诱导的H9c2细胞铁死亡,而si RNA抑制内源性GPX4的表达能够促进Fac诱导的H9c2细胞铁死亡的发生。表明GPX4可以作为保护基因调节心肌细胞铁死亡的发生发展。我们的研究还证明了Fac诱导心肌细胞中GPX4基因DNA发生甲基化。此外,12/15-脂氧合酶（12/15-lipoxygenase,12/15-LOX）作为GPX4的下游靶点,过表达12/15-LOX能促进Fac诱导的心肌细胞铁死亡和脂质过氧化。结论心肌细胞铁过载可以诱导铁死亡发生,其机制是通过下调GPX4的表达,促进脂质过氧化而发生,GPX4通过抑制铁死亡发挥心肌保护作用。进一步研究提示高铁诱导心肌细胞中GPX4基因DNA发生甲基化,GPX4的下游作用靶点12/15-LOX也参与了铁过载诱导的心肌细胞铁死亡发生。本研究揭示了铁过载诱导心肌细胞铁死亡的分子机制,为心血管疾病的防治提出新的作用靶点。