目的:高血压（hypertension,HTN）是心房颤动（atrial fibrillation,AF）的独立危险因素,静水压是指血流对单位面积血管的侧压力。HTN时心房内包括静水压在内的机械应力增加,心房舒张和收缩功能障碍,进一步导致心房重构及AF的发生。我们前期研究发现,高静水压可通过激活Smad3信号通路参与心脏纤维化。有研究表明,转录共激活因子p300参与转化生长因子β（Transforming growth factor-β,TGF-β）诱导的纤维化,同时p300可参与p53的调控。而另有研究发现,TGF-β1诱导纤溶酶原激活物（plasminogen activator inhibitor type-1,PAI-1）表达增加促进纤维化的过程中,p53/Smad3通路参与其中。因此,本研究拟探讨高静水压是否通过p300/p53/Smad3通路参与心房纤维化。方法:（1）收集窦性心律（sinus rhythm,SR）、AF和HTN合并AF 3组患者的左心耳组织,采集3组患者心脏彩色多普勒超声检查数据。利用HE和Masson染色处理3组患者左心耳组织石蜡切片,观察各组患者左心耳组织的形态结构及纤维化程度。（2）利用Western blot实验检测患者组织和经不同处理后的原代培养的心耳成纤维细胞中p300、p53和Smad3/p-Smad3及纤维化相关因子I型胶原蛋白α1链（collage typeⅠα1chain,Col-1A1）、III型胶原蛋白α1链（collage typeⅢα1 chain,Col-3A1）、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2,MMP-2）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase9,MMP-9）和TGF-β的表达,验证p300、p53和Smad3与心房纤维化的关联。（3）免疫荧光检测心耳成纤维细胞其标志物α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin,α-SMA）,鉴定成纤维细胞。（4）CCK-8法检测不同处理后心耳成纤维细胞增殖能力变化。结果:（1）在人左心耳组织中,HE和Masson染色显示,AF组和HTN合并AF组患者纤维结缔组织增多,组织排列紊乱。（2）在人左心耳组织中,HTN合并AF组患者p300、p53和Smad3蛋白表达比AF和SR患者明显升高（P<0.01）,AF患者p300、p53和Smad3蛋白表达较SR患者明显升高（P<0.01）;同时,HTN合并AF组患者纤维化相关因子表达高于AF患者和SR患者（P<0.05）,AF患者纤维化相关因子表达较SR患者明显升高（P<0.05）。（3）40 mm Hg高静水压可促进小鼠心耳成纤维细胞p300、p53和Smad3/p-Smad3表达显著升高（P<0.05）。同时,40 mm Hg高静水压刺激亦可促进心房成纤维细胞Col-1A1、MMP-2/9和TGF-β的表达（P<0.05）。（4）高浓度（10μmol/L）姜黄素可明显逆转高静水压诱导的小鼠心耳成纤维细胞p300、p53和Smad3及纤维化相关指标表达的升高（P<0.05）。（5）小鼠心耳成纤维细胞在加入p300si RNA后,高静水压刺激引起的p300、p53和Smad3及纤维化指标表达升高得以逆转（P<0.05）。（6）小鼠心耳成纤维细胞在加入p53 si RNA后,高静水压刺激引起的Smad3及纤维化指标表达升高得以逆转（P<0.05）。（7）20 mm Hg和40 mm Hg静水压可促进成纤维细胞的增殖（P<0.01）,加入p300 HAT抑制剂姜黄素后,成纤维细胞的过度增殖得到抑制（P<0.01）。结论:本研究初步验证了高静水压可通过p300/p53/Smad3通路参与心房纤维化。在人的左心房组织中,HTN合并AF的患者p300、p53和Smad3及纤维化相关指标表达上调。在小鼠心耳成纤维细胞中,高静水压可通过促转录共激活因子p300表达增加,上调p53的表达,从而进一步促进下游Smad3及相关纤维化因子的表达,进一步引起心房纤维化以及AF的发生。同时验证了p300 HAT抑制剂姜黄素和p300 si RNA/p53si RNA等通过p300/p53/Smad3通路,逆转高静水压诱导的心房纤维化,可能降低AF的发生率以及改善AF的预后,为AF的预防及治疗提供新的治疗靶点。