依鲁替尼(Ibrutinib,IBR)是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂,用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)以及慢性移植物抗宿主病(c GVHD)等疾病。自2013年上市以来,依鲁替尼展示了良好的临床表现和巨大的市场前景。但依鲁替尼属于BCS II类药物,溶解度低限制了其在体内的吸收,禁食条件下,依鲁替尼的生物利用度仅为2.9%。因此,开发依鲁替尼新的固体形式,提高溶解度、溶出以及稳定性,改善依鲁替尼的生物利用度,将为新制剂的研发提供选择。本文利用药物无定型提高依鲁替尼的溶解度,区别于晶型药物,无定型的空间无序状态在溶解过程中避免克服晶体的晶格能,从而加快了药物的溶解和溶出。但单纯的药物无定型不稳定,容易发生转晶,因此分别采用高分子载体和小分子辅料稳定依鲁替尼无定型状态。将药物高度分散在高分子载体之中形成的无定型固体分散体,是提高药物溶解度的有效手段。通过对高分子载体种类和药物与载体比例的筛选发现,IBR-HPMCAS(1:3,w/w)固体分散体在p H 6.8的磷酸缓冲盐中的溶解度是依鲁替尼晶型A的9倍,在15 min的累积溶出度达到75%以上,具有明显的溶解度和溶出优势。IBR-HPMCAS(1:3,w/w)固体分散体在长达180天的加速稳定性实验中,保持稳定的无定型状态,具有良好的物理稳定性。通过对样品Tg值的检测分析发现,高分子载体HPMCAS提高了体系的Tg值,可有效降低分子的流动性抑制药物转晶。通过ΔTg值的计算,较大的正偏差说明依鲁替尼与HPMCAS之间存在较强的相互作用。同时,FT-IR谱图中显示药物与载体之间存在相互作用,这也是载体能够稳定无定型状态的重要原因。小分子共无定型以药物与小分子作用形成无定型均相体系为特点,具有提高药物溶解性和稳定性的优势。本文对依鲁替尼与小分子羧酸的共无定型进行了筛选、制备、表征和性质研究。利用旋蒸法成功制备的摩尔比为2:1和1:1的依鲁替尼与酒石酸(TA)、柠檬酸(CA)、苹果酸(MA)和琥珀酸(SA)共无定型,均提高了依鲁替尼的溶解度,其中IBR-TA(2:1)共无定型的溶解度提高最为明显,约为晶型A的4.5倍。在180天的加速稳定性实验中,IBR-TA(2:1)共无定型保持稳定的无定型状态。通过Tg值检测和ΔTg值分析,发现羧酸结构中α或β羟基的存在对样品的Tg值产生影响,推测其参与形成较强的相互作用力。FT-IR谱图显示,依鲁替尼中的氨基和酰胺羰基以及羧酸中的羧基发生峰形和位移变化,推测其间发生明显作用。同时通过与羧酸盐的FT-IR谱图对比,以及Δp Ka的分析,排除依鲁替尼与羧酸之间形成盐键的可能,因此推断出相互作用力主要是氢键作用。综合本文的研究发现,优选的依鲁替尼固体分散体和小分子共无定型均具有良好的溶解性和物理稳定性。无定型固体分散体采用高分子载体HPMCAS的增溶效果更为明显,而IBR-TA(2:1)共无定型中所使用的小分子辅料质量仅为依鲁替尼质量的1/6,同样具有进一步开发的优势和潜力。总之,两者均为后续开发出具有溶解度、溶出、稳定性和生物利用度优势的新依鲁替尼制剂提供更多的选择。