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研究背景:脑白质高信号（WMH）是脑内小血管退行性改变的主要影像学表现之一,在老年人中常见。由于其发生率高,且与老年人认知功能障碍、痴呆、卒中等疾病密切相关,了解其损害脑功能的机制、防控其发生发展对于改善老年人健康具有重大意义。研究发现,WMH与认知功能障碍,特别是信息处理速度以及执行功能损伤密切相关。但由于各个脑叶的功能不同,不同位置分布的WMH可能与不同的认知功能障碍有关,这一点在过去研究中未能得到充分探讨。同时,WMH的分布及发生发展可能受到APOE基因多态性以及β淀粉样蛋白沉积的影响。研究APOE基因多态性、β淀粉样蛋白沉积、WMH分布及发展、认知功能损害几大关键因素的关联具有重要意义。另一方面,WMH持续进展可引发纤维脱髓鞘、皮层损伤等后续退行性改变,早期预防是避免或延缓这些大脑不可逆损伤的关键。既往发现WMH周围正常白质中已可见代谢下降以及微结构改变,可能反映了即将转变为WMH的“半暗带”区域,但这些早期损伤与后续转归的因果关系尚不明确。因此,开展纵向观察、探讨将要转变为WMH的正常表现白质的代谢功能及微结构改变有助于我们明确WMH进展的早期改变机制,给未来可能的针对性治疗提供理论依据。针对上述科学问题,在本论文中我们设计了以下实验,利用多模态影像技术从横断面和纵向两个层次探索了WMH空间分布受到APOE基因多态性及β淀粉样蛋白沉积的影响,及其对信息处理速度下降的影响,并对WMH周围正常白质的代谢和微结构特征进行了分析,探索WMH进展的可能机制以及早期改变指标。具体内容摘要如下:第一章综合评估WMH以及皮层灰质萎缩的空间分布与不同APOE基因型健康老年人中信息处理速度下降的关系目的:分析评估APOE基因多态性对不同脑叶分布的WMH、不同脑区皮层灰质萎缩的影响,并分析WMH、皮层灰质萎缩对健康老年人信息处理速度下降的影响;最终明确不同APOE基因型健康老年人中信息处理速度下降的主要影响因素。方法:本研究纳入178位认知功能正常的老年人并采用连线实验A、B对其信息处理速度进行评估。采用自动分割并定量分析各个脑叶对应的白质区域的WMH体积以及不同脑区的皮层灰质体积、厚度。采用ANOVA检验比较了不同APOE基因型人群中不同脑叶WMH的体积差异以及不同脑区皮层厚度的差异。在不同APOE基因型人群中采用Pearson相关分析各脑区皮层灰质、不同脑叶WMH体积分布与信息处理速度的关系。最终建立一般线性模型,分析多种影像指标及临床危险因素中能够独立预测信息处理速度下降的因素。结果:APOEε4基因携带者额、顶叶WMH体积显著高于非携带者人群。相关分析显示顶叶的WMH体积与信息处理速度显著相关;一般线性模型分析结果显示顶叶WMH体积增大、年龄增长与TMT-A完成时间延长显著相关。灰质厚度在不同APOE等位基因携带者间无显著差异,且皮层灰质改变对TMT-A无显著影响。结论:顶叶WMH体积增加介导了老年APOEε4等位基因携带者中的信息处理速度下降,而皮层灰质萎缩与健康老年人中信息处理速度下降相关不显著,提示WMH可能是健康老年人中信息处理速度下降的主要影响因素。第二章WMH进展与β淀粉样蛋白沉积的关系:多模态影像学研究目的:在上一章的基础上,纵向分析不同脑叶白质区域WMH进展与对应皮层灰质的β淀粉样蛋白沉积,明确β淀粉样蛋白沉积与WMH进展的先后关系,并分析这些不同脑叶的WMH进展与信息处理速度下降的关系。方法:本研究回顾性纳入了135位健康老年人,被试均完成了基线、1年随访、2年随访共3次磁共振扫描、神经认知功能评估,并在基线及2年随访时完成[18F]-Florbetapir PET采集。定量评估不同区域的WMH基线体积以及年平均进展率,并采用[18F]-Florbetapir PET标准化摄取率（r SUV）分析β淀粉样蛋白在不同脑叶皮层的沉积。根据被试各个脑叶是否存在WMH进展,比较各个脑叶存在进展的被试与不存在进展的被试间对应脑叶皮层基线β淀粉样蛋白沉积含量的差异。采用Pearson相关分析β淀粉样蛋白沉积与WMH体积进展的相关,以及不同脑叶WMH基线体积、年进展率与认知功能的年进展率的相关。结果:顶、枕叶WMH进展的人群比起无进展人群,对应皮层的r SUV显著升高,且顶、枕叶r SUV与对应白质区域的WMH年进展率存在显著的正相关;但基线WMH体积与r SUV的进展率不相关。此外,顶叶WMH的年进展率与TMT-A的年进展率正相关。结论:顶、枕叶皮层β淀粉样蛋白沉积可能是对应白质区域WMH发生发展的原因之一。顶叶WMH体积进展能够预测信息处理速度下降。第三章WMH进展中的微结构与代谢改变研究目的:识别将要转化为WMH的正常白质与不转化的正常白质间代谢功能与微结构的差异,发现与WMH进展相关的影像学指标。方法:本研究共纳入40位被试,被试均经过基线以及2年后的随访扫描;扫描包括MR以及[18F]氟代脱氧葡萄糖PET([18F]-FDG-PET)。通过比较同一病人两次扫描中WMH病灶的变化,确定2年中转化为WMH与未转化的区域。采用DTI的FA、MD参数评估微结构改变以及标准化的[18F]-FDG-PET摄取率参数（r SUV）评估葡萄糖摄取,比较2年内转化为WMH的区域与未转化为WMH的正常白质中的相关差异。最终采用线性模型分析多模态参数对WMH进展的独立预测作用。结果:相比于正常白质,将在两年后转化为WMH的白质基线MD较高,FA以及r SUV值较低,而且这部分白质基线r SUV值已经与WMH区域无显著差异。线性分析结果显示正常白质区域的FA值可独立预测将要转化为WMH区域的体积。结论:正常白质在转化为WMH之前就已经表现出代谢以及微结构的改变,其中微结构的改变可对WMH的进展起到独立预测作用。