恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病,在我国每年至少有160 万新增癌症患者,而且每年有130 万人死于癌症,随着人口数量的增加和人口老龄化的加快,肿瘤发病率和死亡率也呈现上升趋势,因此肿瘤的预防和治疗工作一直是我国医药卫生领域的重点,寻找安全有效的药物是肿瘤治疗中的重要课题。去氢表雄酮(dehydroepaimdrosterone,DHEA)是一类内源性甾体类前激素,具有广泛的生物学活性,近年来,国内外对其基础和临床工作进行了大量的研究,研究表明血中DHEA 浓度降低,易患多种恶性肿瘤。在体外实验中DHEA 对肿瘤细胞系表现抑制作用。为了阐明DHEA 作用于肿瘤的分子机制,本课题利用HepG2 和HT-29 两种细胞系,观察了DHEA 的量-效关系和时-效关系。结果表明,DHEA 抑制肿瘤细胞的生长;这种抑制作用与葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)的活性受到抑制相关;流式细胞术(FCM)证实DHEA 使肿瘤细胞系的细胞周期阻滞在G0/G1 期。本文首次发现了DHEA 可以诱导HepG2 细胞的凋亡。RT-PCR 证实了Caspase-3 和Bax 凋亡基因表达增加,而Bcl-2 则下降。Western blot 表明DHEA 抑制了Akt(Ser473,Thr308)蛋白的磷酸化,并且首次发现PI3K 和Akt 的分离现象。对建立Morris 肝细胞瘤的Baffulo 大鼠模型分别应用DHEA 及DHEAs 进行4 周的分组治疗,结果显示DHEA 治疗显著抑制移植性肿瘤的体内生长。免疫印记和免疫组化分析表明:DHEA 治疗组的肿瘤组织PTEN 蛋白磷酸化增强,而Akt 磷酸化受到抑制。FCM 的表面标志分析证明DHEA 增强荷瘤鼠的免疫功能。脂质代谢及病理学检测显示DHEA 无副作用。