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目的:本研究通过动物实验观察RXRa激动剂Bex(Bexarotene,Bex)对急性心梗大鼠心脏结构、功能变化的干预及梗死区心肌组织TGF-β1/Smad2、RXRa水平和胶原沉积的影响,细胞实验观察RXRa激动剂9-cis-RA(9-cis-retinoid acid)对TGF-β1缺氧条件下诱导大鼠心肌成纤维细胞Smad2信号蛋白磷酸化及心肌胶原Ⅰ、Ⅲ合成的作用,探讨RXRa对急性心梗后心肌重塑及心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的可能调控机制。方法:动物实验:通过结扎冠状动脉左前降支制备SD大鼠急性心肌梗死模型。存活大鼠随机分为4组:1)A组,对照组,不行任何处理(n=8);2)B组,假手术组(n=8);3)C组,心梗组(n=8);4)D组,心梗-Bex组,心梗后以Bex(10mg/kg/d)治疗(n=8)。心脏彩超测定大鼠收缩末期左室前壁及后壁厚度、左室收缩末期及舒张末期内径,读取射血分数;左心导管法测定大鼠血流动力学指标;称重法测定大鼠左室质量,计算左室质量指数(左室质量/体质量);HE及天狼星红染色观察大鼠心肌组织的结构改变、胶原分布及含量;ELISA法测血清及心肌组织TGF-β1水平;Real-Time PCR测心肌组织RXRam RNA表达;免疫印迹法(Western-blotting)测心肌组织RXRa、Smad2、P-Smad2水平。细胞实验:心肌组织块干涸法培养大鼠心肌成纤维细胞;免疫细胞化学及免疫荧光法进行心肌成纤维细胞鉴定;持续通氮气法建立心肌成纤维细胞缺氧环境,评价RXRa激动剂9-cis-RA和TGF-β1对心肌成纤维细胞增殖及胶原合成的影响;Brd U掺入法测细胞增殖水平;MTT法测细胞代谢活性;ELISA法测细胞上清液胶原水平;Real-Time PCR技术测心肌成纤维细胞RXRa m RNA表达水平;Western-blotting检测RXRa、Smad2及P-Smad2水平;通过转染Si RNA(small interfering RNA,Si RNA)降低RXRa表达以及转染质粒DNA载体过表达RXRa,观察RXRa介导Smad2、P-Smad2水平在胞浆及胞核中的变化及对心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的影响。结果:动物实验:1)与假手术组相比,心梗组大鼠左室前壁心肌组织心肌细胞减少,排列紊乱,梗死区及周围见大量纤维组织沉积;与心梗组相比,心梗-Bex组心肌细胞数量较多,排列较为整齐,沉积的纤维组织较少;2)心梗组较假手术组收缩末期左室前壁厚度明显降低,左室后壁厚度明显增加,左室舒张末期及收缩末期内径扩大,射血分数显著下降;而心梗-Bex组较心梗组上述指标均有明显改善;3)心梗组较假手术组左室收缩末压、左室压力最大上升及下降速率均显著降低,左室舒张末压显著增加;心梗-Bex组较心梗组均明显改善;4)心梗组与假手术组相比,心肌组织TGF-β1含量及P-Smad2水平明显增加,心梗-Bex组两者水平均较心梗组明显降低;5)与假手术组相比,心梗组心肌组织RXRa表达水平显著降低,心梗-Bex组与心梗组相比显著增加RXRa的表达。细胞实验:1)TGF-β1在缺氧条件下呈剂量依赖性地诱导的心肌成纤维细胞增殖,增加心肌成纤维细胞代谢活性,促进心肌I、III胶原合成;2)9-cis-RA能抑制TGF-β1在缺氧条件下诱导的心肌成纤维细胞增殖与胶原合成;3)9-cis-RA可增加在缺氧条件下由TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞胞浆内Smad2磷酸化水平,但抑制磷酸化的Smad2核移位;4)通过转染RXRα特异性Si RNA,减少RXRα基因表达,抑制了缺氧条件下9-cis-RA的抗增殖与抗胶原合成作用,同时也减弱9-cis-RA对TGF-β1诱导Smad2磷酸化作用和胞核移位;而转染质粒DNA载体上调RXRα表达,增强9-cis-RA抑制心肌成纤维细胞增殖与胶原合成的作用,也强化其对TGF-β1诱导心肌成纤维细胞胞浆Smad2磷酸化及核移位的影响。结论:1、RXRα激动剂Bex可抑制急性心梗大鼠心肌胶原沉积和代偿性肥厚,逆转左室扩大,改善心功能;2、RXRα激动剂Bex可降低梗死区心肌组织TGF-β1及P-Smad2水平;3、RXRα激动剂9-cis-RA可抑制TGF-β1在缺氧条件下诱导的心肌成纤维细胞增殖、胶原合成及P-Smad2的核移位;4、RXRα可能通过调控TGF-β1/Smad2信号通路抑制心梗后心肌重塑及心肌成纤维细胞增殖和胶原合成。