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至今,治疗疼痛最有效的药物仍然是阿片类药。但是,长期使用吗啡能引起耐受,严重影响疼痛的治疗。研究指出,慢性应用吗啡导致肾上腺髓质素(adrenomedullin, AM)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)、白细胞介素1βnterleukin 1β, IL-1β)等痛介导质产生,是引起吗啡耐受的重要原因。本实验应用实时荧光定量PCR (real time-polymerase chain reaction, RT-PCR)技术,研究吗啡对体外培养背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)神经元的AM、CGRP mRNA等表达时程。旨在从分子水平探讨吗啡耐受的机制。研究显示,在DRG培养中加入吗啡(3.3μM), AM、CGRP或IL-1βmRNA表达都显著增加。其首次增加分别出现在用药10min、30min和10 min之后。吗啡给药6d后,MrgC (mas-related G-protein C) mRNA的表达也上调。加入AM受体拮抗剂AM22-52后,能抑制急性吗啡所诱导的AM、CGRP和IL-1βmRNA表达的上升。此外,在DRG培养中加入蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)抑制剂CLT也能够抑制急性吗啡所诱导的AM mRNA表达的上调。以上结果表明,吗啡并不是非得大量、长时间应用才增多痛介导质。吗啡应用其实在一开始就经由PKC信号通路,对自己的镇痛作用创造对立面—释放痛介导质。我们的研究提示吗啡一方面镇痛,一方面又促使痛介导质释放,减弱自己的镇痛效力。随着吗啡的应用,痛介导质逐渐增多,最终抵消吗啡的镇痛作用。也就是说,降低吗啡效力的始作俑者,其实就是吗啡自己。我们的实验还提示在吗啡应用导致的级联反应中,AM有可能是使其它痛介导质如CGRP、IL-1β上调的上游因子。提示AM可能是参与吗啡“自掘坟墓”的初始因子之一。