【摘 要】
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随着人口老龄化,患有阿尔茨海默症等脑部疾病的人数逐年增加。但是,脑微血管内皮细胞与神经血管单元中的周细胞、胶质细胞和基底膜相互作用构成的血脑屏障,阻止100%大分子药物和98%以上的小分子候选药物进入脑脊液和脑组织中,大大降低了药物治疗疾病的效果。动物实验表明,黄酮类化合物柚皮苷具有改善帕金森氏病和阿尔茨海默症的作用;体外实验表明,柚皮苷能够促进Aβ25-35诱导损伤的PC12细胞的增殖。由于血脑
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随着人口老龄化,患有阿尔茨海默症等脑部疾病的人数逐年增加。但是,脑微血管内皮细胞与神经血管单元中的周细胞、胶质细胞和基底膜相互作用构成的血脑屏障,阻止100%大分子药物和98%以上的小分子候选药物进入脑脊液和脑组织中,大大降低了药物治疗疾病的效果。动物实验表明,黄酮类化合物柚皮苷具有改善帕金森氏病和阿尔茨海默症的作用;体外实验表明,柚皮苷能够促进Aβ25-35诱导损伤的PC12细胞的增殖。由于血脑屏障的低渗透性,导致了柚皮苷的生物利用度极低,限制了其发挥改善阿尔茨海默症等脑部疾病的潜在作用。本实验研制了一种跨血脑屏障的新型递药系统,将柚皮苷与纳米粒子结合,再进行受体靶向修饰,并考察大鼠尾静脉注射该粒子后的药代动力学和体内组织分布情况。本文的主要研究内容分为以下三个部分:1.Angiopep-2修饰柚皮苷纳米粒的制备及表征通过乳化溶剂挥发法制备载柚皮苷纳米粒（PEG-PCL-NP）,表征其粒径为94.10±3.72 nm,Zeta电位为-3.34±0.69 m V,包封率及载药量分别为78.79±0.43%和25.89±0.29%。通过马来酰亚胺与巯基的共价结合,在PEG-PCL-NP表面修饰Angiopep-2,制备得到载柚皮苷的靶向纳米粒子（ANG-PEG-PCL-NP）,同样对其进行表征,粒径为126.85±5.82 nm,Zeta电位为-2.85±0.24 m V,载药量及包封率分别为25.08±0.43%和72.95±0.72%。两种纳米粒子形态大小均一,分布均匀,并且都具有良好的缓释作用,能增加柚皮苷的释放时间,提高生物利用度。2.Angiopep-2修饰柚皮苷纳米粒的药代动力学大鼠尾静脉注射分别给药游离柚皮苷溶液、PEG-PCL-NP和ANG-PEG-PCL-NP后（以柚皮苷含量计算为15 mg/kg）,于0、0.083、0.5、1、2、4、8、12和24 h眼眶静脉丛取血,分别取0.5 m L,样品经处理后由UPLC-MS/MS分析三种纳米粒子中柚皮苷的含量,通过Winnonlin 8.1软件计算主要药代动力学参数。结果显示,ANG-PEG-PCL-NP的曲线下面积AUC0-∞显著高于PEG-PCL-NP和游离柚皮苷溶液的1.37倍和2.19倍（p＜0.05）,半衰期t1/2（4.18±0.49 h）高于PEG-PCL-NP组（3.85±1.25 h）和游离柚皮苷组（3.18±1.26 h）,平均停留时间MRT分别是PEG-PCL-NP和游离柚皮苷溶液的1.22倍和1.72倍（p＜0.05）,清除速率CL低于另外两种组的1.3倍和2.3倍（p＜0.05）。说明ANG-PEG-PCL-NP具有与PEG-PCL-NP和游离柚皮苷溶液显著差异性的药代动力学特征,延长了柚皮苷在体内的循环时间。3.Angiopep-2修饰柚皮苷纳米粒的组织分布研究大鼠尾静脉注射分别给药游离柚皮苷溶液、PEG-PCL-NP和ANG-PEG-PCL-NP 1h后（以柚皮苷含量计算为15 mg/kg）,戊巴比妥钠麻醉大鼠并进行心脏灌注,迅速取出脑、心、肝、脾、肺、肾、胃、子宫和卵巢组织,经过样品前处理,组织样品中的柚皮苷含量由UPLC-MS/MS分析。结果显示,尾静脉注射三种药物后,柚皮苷均在肝组织中含量最高。给药PEG-PCL-NP组（10.27±0.56μg/g）和游离柚皮苷溶液组（3.61±0.16μg/g）脑组织中柚皮苷含量最低。给药后ANG-PEG-PCL-NP组（14.26±0.99μg/g）脑组织中柚皮苷含量显著高于其他两组（p＜0.05）。说明该靶向纳米粒子递药系统ANG-PEG-PCL-NP的跨血脑屏障能力较强。本研究合成了一种以Angiopep-2为靶向受体的柚皮苷纳米粒子给药体系,并对其体内药代动力学和组织分布情况进行比较研究。结果表明,ANG-PEG-PCL-NP在大鼠体内的半衰期增加,清除率降低,且脑内含量较游离柚皮苷显著增加。希望能为药物入脑提供相关理论知识和临床试验基础数据。
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