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越来越多的证据显示全反式视黄酸和谷氨酸涉及了抑郁症的病理生理学机制,然而,视黄酸与谷氨酸参与抑郁症的病理机制仍然不清,本研究拟阐明全反式视黄酸是否通过改变谷氨酸能系统的变化而参与抑郁症的发病。实验用SD雄性大鼠30只,每天按体重1ml/kg进行腹腔注射全反式视黄酸,连续注射6周。并依照下列的顺序观察行为学改变:糖水偏好实验;高架十字实验;旷场实验;强迫游泳实验;免疫组织化学技术检测下丘脑CRH神经元与谷氨酸受体、视黄酸受体的共表达;UPLC检测下丘脑组织谷氨酸浓度的变化;荧光定量PCR检测下丘脑AMPA受体亚单位GluRl,GluR2,GluR3,GluR4,视黄酸受体RARα,以及CRH的mRNA表达。免疫印迹技术检测GluR1,RARα,synapsin I and PSD95等蛋白变化。连续注射6周后,实验组体重增加,糖水偏好实验两组未见差异;旷场实验:实验组在中央区停留时间及中央区的出现频率明显低于对照组;十字高架试验显示实验组在开放臂停留时间显著低于正常组;强迫游泳实验:实验组不动时间显著高于对照组。荧光定量PCR显示实验组CRH mRNA、RARα mRNA、GluR1 mRNA、GluR2 mRNA显著增加。统计分析显示:正常组GluR1 mRNA与CRH mRNA呈负相关性,该相关性在实验组消失。实验组GluR1及RARα蛋白表达上调;而PSD95及synaptin I蛋白表达下降。免疫组织化学显示下丘脑CRH神经元上GluR1及 RARα 共表达。超高效液相色谱(Ultra Performance Liquid Chromatograph,UPLC)测试显示实验组下丘脑组织谷氨酸浓度升高。下丘脑原代细胞培养实验显示视黄酸单独处理未影响CRH的浓度,而视黄酸与谷氨酸共同处理可显著增加上清液中CRH的水平。本研究进一步证实慢性全反式视黄酸可诱导大鼠抑郁样行为并伴有RAR α和CRH表达上调,该效应可能是通过上调下丘脑谷氨酸能系统的活性改变突触可塑性实现的。上述发现揭示抑郁症的发病机制和研发靶向谷氨酸系统活性的抗抑郁药物,提供了实验依据和新思路。