Suksdorfin(1)是美国北卡大学药学院K. H. Lee课题组从植物Lomatium Suksdorfii的果实中分离得到的双氧杂三环稠杂环化合物,具有明显抗HIV活性。Lee小组以此化合物为先导,进行了一系列的结构修饰和生物活性观察,先后获得了3’,4’-Di-O-(-)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone (简称DCK)(2)、4-甲基-DCK(11)以及(3’R,4’R)-Di-(O)-(-)-camphanoyl-2’,2’-dimethyldihydropyrano [2,3-f]chromone(简称DCP)等化合物,均具有显著的抗HIV活性。药理作用机理研究表明,HIV-1逆转录酶可能是DCK类化合物的作用靶点,DCK类化合物不明显抑制依赖RNA的DNA合成,而对依赖DNA的DNA聚合酶的活性具有强的抑制作用,这一独特的作用位点使得DCK类化合物极具成为临床用药的潜力。因此,对DCK类化合物进一步的化学修饰和结构改造研究,进而揭示其结构与活性之间的关系,一方面可以为寻求活性更好的先导化合物提供信息和线索,同时还可通过化合物的活性及化合物上各基团的特性,探测与之相结合的作用靶点生物大分子的模型和结构状况,对研究这类化合物的分子药理作用机制具有重要的学术意义。近年来,本课题组以碳原子替代DCK类化合物中C环原有的氧原子而形成的全碳C环三环稠杂环衍生物进行了合成及生物活性测试,其中7,8,9,10-四氢苯并[h]色烯-2-酮类衍生物(28a-c)和4,8,8-三甲基-9,10-二氢苯并[h]色烯-2,7-二酮类衍生物(29)均显示出优异的抗HIV活性,并且双酯化目标化合物的前体9,10-二羟基化合物均无anti-HIV活性,这说明9,10-位大体积酯基、尤其是10-位取代基是至关重要的药效决定基团。这些结果促使我们进一步开展针对全碳C环环烷烃并[h]色烯-2-酮类化合物母核骨架上取代基的化学修饰工作。因此,根据生物电子等排原理,开展以更加稳定的酰胺或卤素代替其9,10-二酯基而形成的三环稠杂环衍生物的合成及生物活性研究,不仅对该类化合物构效关系的积累分析和阐明9,10-位取代基对活性的影响具有重要价值,而且为寻找理化性质及生物活性更为合适的可以作为创新药物开发的侯选药物做基础研究的准备。本论文从1-萘酚出发,经过两条合成路线,成功合成了7,8,9,10-四氢苯并[h]色烯-2-酮、4,8,8-三甲基四氢苯并[h]色烯-2-酮以及4,8,8-三甲基-9,10-二氢苯并[h]色烯-2,7-二酮类目标化合物,三个系列共13个目标化合物(如下所示),可供生物活性测定。全文共合成化合物103个,其中37个是未经文献报道的新化合物,均经波谱测定确证结构。部分目标化合物的初步活性结果显示具有的抗HIV活性,是一类未见文献报道的新结构类型的HIV抑制剂。其中,化合物89a和102表现出良好的抗HIV活性(Inhibition=47.26%和EC50=0.53μM,IC50=20.09μM,TI=37.90)。还有一些化合物的活性测定正在进行中。通过比较,可以总结出以下抗HIV构效关系：(1)9,10-二樟脑酯基分别被对甲苯磺酰氨基取代后,活性有所增强或相当,由于对甲苯磺酰氨基不易水解、更稳定,在体内不易代谢失活,因此该结构改造有望在体内代谢、病毒耐药性以及生物利用度等方面有所改善。(2)9,10-位大体积基团以p构型取代的活性优于α构型,这与课题组前期工作的研究结果是一致的,进一步说明9,10-位手性碳构型对活性有明显影响。(3)9-卤素-10-樟脑酯基取代的4,8,8-三甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]色烯-2-酮类化合物均具有一定的抗HIV活性,并且9-位氯取代要比溴取代对活性有利,比没有取代的10-位单酯基的先导化合物活性更好,说明9-位大体积酯基比卤素取代对活性有利、9-位需要一个合适的取代基占据,而10-位酯基是重要的活性决定基团。(4)4,8,8-三甲基四氢苯并[h]色烯-2-酮类衍生物的抗HIV活性优于4-甲基四氢苯并[h]色烯-2-酮类衍生物,说明8-位二甲基取代对活性有利,这与课题组前期工作的研究结果是一致的。以上这些构效关系的研究工作对寻找体内不易代谢失活、提高生物利用度、改善病毒耐药性的新型抗艾滋病候选药物以及该课题的继续深入研究具有一定的指导意义。在合成研究工作中,发现了一些化合物及反应的特殊化学行为和性质,对一些反应结果和机理进行了研究和讨论,尤其是在研究羟氨化反应时,发现了以氯胺T为氯源的羟氯化反应。通过不断优化及其它氯源和溴源的尝试,建立了用氯胺T、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMH)、N-溴代乙酰胺(AcNHBr)为卤源与酸添加剂(2S,3R)-3-羟基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸(NTsLT)结合的烯烃羟氯及羟溴化的反应方法。该方法具有操作简便、反应时间短、条件温和、底物适用性广、高收率,高区域选择性和立体选择性的优点,为邻位卤代醇的合成提供了一种可供选择的简便高效的新方法。这些新化学行为和方法的研究和阐明,为该反应研究领域以及杂环化合物的合成方法和化学性质方面提供了新的实验资料。