【摘 要】
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研究背景与目的高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）是临床常见的慢性代谢性疾病,大量临床证据提示HUA与心血管疾病的发病率及死亡率密切相关。心肌细胞维持正常兴奋-收缩耦联需要能量工厂线粒体以糖或脂质为代谢底物生成充足的ATP,而线粒体钙平衡是其维持代谢功能的基本条件。能量代偿失调是心肌收缩功能障碍及心肌损伤重构的重要原因。多胺是生物体中广泛存在的内源性代谢物,至今已有多项研究报道了多胺通
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（NO.81974507）； 国家自然科学基金青年科学基金项目（NO.82104256）；
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研究背景与目的高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）是临床常见的慢性代谢性疾病,大量临床证据提示HUA与心血管疾病的发病率及死亡率密切相关。心肌细胞维持正常兴奋-收缩耦联需要能量工厂线粒体以糖或脂质为代谢底物生成充足的ATP,而线粒体钙平衡是其维持代谢功能的基本条件。能量代偿失调是心肌收缩功能障碍及心肌损伤重构的重要原因。多胺是生物体中广泛存在的内源性代谢物,至今已有多项研究报道了多胺通路对心脏的保护作用,多胺可通过激活线粒体的钙转运蛋白调节线粒体的钙平衡。当前,高尿酸致心肌损伤的具体机制尚无定论,尿酸对心肌细胞线粒体能量代谢功能的具体影响尚未清楚,多胺通路可否通过调节线粒体钙平衡保护高尿酸下的心肌损伤尚无相关报道。因此,本研究旨在从线粒体代谢功能的角度初步探究尿酸负荷下心肌损伤的可能机制,并在此机制下探讨多胺通路内源性代偿和外源性补充干预对尿酸负荷下的心肌损伤的影响。方法体内实验:急慢性HUA小鼠实验,多胺干预急、慢性HUA实验,心脏超声、苏木精伊红＆马松染色等评估心脏形态学、功能及病理改变,柱前衍生HPLC-FLD分析心脏组织亚精胺、精胺含量。透射电镜观察心肌线粒体超微结构改变。体外实验:MTT法评估心肌细胞活力。干细胞技术诱导分化人类胚胎干细胞-人心肌细胞（hESC-hCM）并鉴定细胞特性。油红O染色评估尿酸负荷下及多胺干预前后H9C2、hESC-hCM的脂质沉积。流式细胞术测定尿酸负荷下及多胺干预前后心肌细胞胞质内钙离子水平、线粒体膜电位及线粒体基质钙离子水平。基因水平:生物信息学数据挖掘分析尿酸转运蛋白URAT1、ABCG2及GLUT9与心肌糖脂代谢的关系;线粒体钙转运蛋白VDACs（VDAC1、VDAC2、VDAC3）、MCU、LEMT1与线粒体脂肪酸转运关键蛋白CPT1B相关性;多胺合成酶ODC1、SRM,分解酶SAT1、PAOX与VDACs相关性分析。qPCR 检测 URAT1、ABCG2、GLUT9、VDAC1、VDAC2、VDAC3、MCU1、MICU1、MICU2、LEMT1、NCLX、ODC1、SAT1、SMS的mRNA相对表达。蛋白水平:Western-Blot评估VDAC1、MCU、LETM1、NCLX、ODC1、SAT1、SMS蛋白水平。心肌细胞代谢组学检测分析尿酸负荷下心肌细胞糖脂代谢的改变、多胺通路与心肌线粒体脂质代谢及钙平衡的关系。结果与对照组相比,慢性高尿酸血症小鼠出现心肌重构损伤、线粒体损伤、心肌组织多胺耗竭。尿酸负荷下心肌细胞线粒体总体产能不足、脂代谢受累、胞内脂质沉积、线粒体膜电位下降、线粒体基质钙水平下降、脂肪酸向线粒体内转运不足、内源性多胺通路中多胺合成增加进行代偿。外源性多胺干预改善尿酸负荷下的心肌细胞活力、脂质沉积;调节和改善线粒体膜电位及钙平衡障碍;改善慢性高尿酸小鼠的舒张期左心室前壁增厚。结论高尿酸诱导的心肌细胞脂代谢异常与线粒体钙稳态失衡相关,内源性多胺代偿不足是心肌细胞损伤的重要机制,通过补充外源性精胺有助于缓解高尿酸下的心肌细胞脂代谢障碍。
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