【摘 要】
：
铂类配合物是治疗多种恶性肿瘤的重要化疗制剂,它们可单独使用也可与其他药物或治疗方法联用。顺铂、卡铂、奥沙利铂是全球公认可用于临床癌症治疗的铂类化疗药物。然而,这些药物的毒副作用（如肾毒性、肝损伤、神经毒性等）以及肿瘤细胞的耐药性已成为其临床使用的一个严重问题。另外,铂类配合物的水溶性差以及它们在肿瘤细胞和正常细胞之间的选择性低,大大降低了它们的治疗效果。为了克服这些问题,研究人员正尝试开发低毒、高
论文部分内容阅读
铂类配合物是治疗多种恶性肿瘤的重要化疗制剂,它们可单独使用也可与其他药物或治疗方法联用。顺铂、卡铂、奥沙利铂是全球公认可用于临床癌症治疗的铂类化疗药物。然而,这些药物的毒副作用（如肾毒性、肝损伤、神经毒性等）以及肿瘤细胞的耐药性已成为其临床使用的一个严重问题。另外,铂类配合物的水溶性差以及它们在肿瘤细胞和正常细胞之间的选择性低,大大降低了它们的治疗效果。为了克服这些问题,研究人员正尝试开发低毒、高活性的新型铂类化合物或给药方法,以提高铂类化疗药物的抗癌功效。基于以上,本论文合成并制备了一类新型的基于[Pt2S2]簇核和单/双核Pt配合物纳米制剂用于癌症治疗。第1章中,我们回顾了临床常见的铂类化疗剂,同时还介绍了具有不同配体和作用方式的新型铂类抗癌药物,以及纳米给药技术在提高铂类药物抗癌功效方面的进展。第2章中,我们利用左旋-反式-1,2-环己二胺（DACH）和三苯基膦（PPh3）为配体,合成了四种基于[Pt2S2]簇核的单分子配位聚合物,分别为[Pt2（S-mPEG2k）2（DACH）2]（1）、[Pt2（S-mPEG2k）2（PPh3）4]（3）以及具有叶酸靶向的[Pt2（S-mPEG2k-FA）2（DACH）2]（2）、[Pt2（S-mPEG2k-FA）2（PPh3）4]（4）。这类聚合物的优势在于它们可以在水溶液中自组装形成40-80 nm大小的球形纳米粒子,并且所有组分均通过Pt相连,无需进一步与其他药物组装,简化了纳米药物的制备过程。体外细胞实验表明,纳米制剂1而非叶酸靶向制剂2对小鼠结肠癌细胞CT26具有显著的抗癌活性。此外,以奥沙利铂为参比,纳米制剂1具有较高的肿瘤细胞摄取量及较低的肝脏富集。定性的免疫荧光实验表明,以DACH为配体的制剂1能够诱导结肠癌细胞系CT26和Caco-2的免疫原性细胞死亡（ICD）过程,并且制剂2对Caco-2也具有ICD诱导能力,而以PPh3为配体的制剂3和4则没有ICD诱导效应。总之,我们确定了纳米制剂1是一种单分子的,可有效治疗结肠癌并能诱导相应ICD过程的潜在抗癌药物。在第3章中,我们合成了单核配合物cis-PtCl2（PPh3）2（5）,[Pt（PPh3）2（L-Cys）]·H2O（7,L-Cys=L-cysteinate）,trans-PtC12（PPh2PhNMe2）2（8,PPh2PhNMe2=4-（二甲胺）三苯基膦）,trans-PtI2（PPh2PhNMe2）2（9）以及双核 Pt 簇 Pt2（μ-S）2（PPh3）4（6）。进一步地,我们将配合物5-8与两亲性共聚物普朗尼克F-127（Pluronic（?）F-127）进行封装,得到了相应的纳米制剂。Pluronic（?）F-127的疏水核心掩蔽了这些离散的分子实体,显著提高了它们的溶解性和稳定性,确保了有效的细胞摄取。体外细胞毒性实验表明,这些铂类纳米制剂对小鼠黑色素瘤B16F10的细胞毒性与顺铂相当,IC50值在0.87-11.23μM范围内。这些结果突出了在具有生物相容性的两亲性聚合物的纳米复合制剂中,具有稳定Pt-P键铂类配合物的潜在治疗价值。在第4章中,我们总结了这类[Pt2S2]簇核和单/双核Pt配合物纳米制剂的结构特点以及它们在细胞水平上表现出的抗肿瘤活性。本课题的实施拓展了铂类抗癌配合物的种类,为寻找可用于临床的,且具有低毒、高活性的铂类化疗药物或给药方法提供了新思路。未来我们将进一步研究这类纳米制剂的体内抗肿瘤活性及其在癌症化疗-免疫联合治疗中的应用。
其他文献
单一分子量聚合物具有确定的链长和化学结构,是研究结构-性质关系的理想模型。随着研究的不断深入,各种功能化的单一分子量聚合物在药物传递、纳米材料和抗菌材料等方面展现了广泛的应用前景。偶氮苯具有独特的光致顺反异构化性能,是典型的光响应功能基团。此外,偶氮苯是一个刚性基团,且偶氮苯基团之间具有很强的π-π相互作用。因此将偶氮苯引入到两亲性聚合物中,能够赋予聚合物光响应性能和独特的组装行为,形成结构精致的
含硫化合物在天然产物、药物化学以及有机合成等领域都发挥着至关重要的作用。其中,含硫羰基化合物因其特殊的结构性质在药物和功能材料中被广泛应用,在许多天然产物和生物活性分子中也有着广泛的分布,例如硫代巴比妥和芸薑宁等。硫代羰基化合物的合成与应用研究一直在进行,但目前为止仍然存在一些挑战:利用劳森试剂或五硫化二磷等试剂将氧羰基转换成硫羰基依然是构建C=S键的高效途径,但原料试剂的恶臭味以及反应产生废弃物
过渡金属锌的化合物因其良好的化学性质正逐渐取代贵金属催化剂在有机合成中的地位。金属有机铝化合物一直是ε-己内酯开环聚合反应的优良催化剂。金属锂和金属镁在地壳中含量丰富,并且具有价格低廉和环境友好的特点。近年来越来越多的锂、镁化合物作为醛、酮硼氢化反应的催化剂而被报道。本论文主要研究了基于β-二酮亚胺配体的主族金属和过渡金属有机化合物的合成、表征及催化性能,包括以下三个方面的研究内容:一、设计合成五
本文介绍了基于5,10-二膦杂蒽结构的有机光电功能材料,并探究了该类分子材料的光电特性,进行了基本的物理表征,尝试了相关应用。5,10-二苯基-5,10二膦杂蒽（DPDPA）分子具有比较高的三线态能级,因此可以用于构建蓝光电致发光器件的主体材料,通过利用硫化或氧化修饰可以实现对DPDPA分子构型的定向调控,其中,氧化后的膦氧基团会与相邻氢原子形成分子内氢键,从而使双膦氧化合物保持稳定的船式构型,其
开发简单易得的催化剂以实现CO2的高效和高选择性转化是非常有意义的工作。本文对环氧烷和CO2生成环碳酸酯的反应进行了拓展和优化。发现非金属催化剂三乙基胺能在温和、无添加剂的条件下催化氨甲基环氧烷与CO2反应,高产率、高选择性生成噁唑烷酮。此外,研究了钴的化合物催化烯烃一锅法生成环碳酸酯的反应性能。1、筛选了不同种类的酚和胺催化氨甲基环氧烷与CO2的环加成反应,发现简单易得的三乙基胺能催化氨甲基环氧
肽类两亲性分子具有便于设计、合成简单、序列丰富、易于调控等优点以及在材料科学、医学、生物技术等领域的广泛应用而受到人们的关注。改变肽的手性序列和自组装环境,是构建不同纳米结构的有效途径。本文设计合成了基于丙氨酸的二肽和三肽化合物,研究了手性序列和离子对自组装体结构的影响,该研究不仅让我们对于手性自组装体结构的形成机理有了更深入的了解,也为其在离子传感器方向的应用奠定了基础。首先,基于C13H27C
有机电致发光器件在数字终端显示和固态平板发光等领域有着巨大的应用前景。本文中,我们选用卤化亚铜（包含氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜）作为配位金属,与邻菲罗啉单膦（2-Phen P）、二苯并呋喃双膦（DBFDP）、二苯并噻吩双膦（DBTDP）进行配位;同时我们用咔唑及叔丁基咔唑对二苯并呋喃进一步修饰,合成3,6-双咔唑-二苯并呋喃双膦（DCz DBFDP）及3,6-双叔丁基咔唑-二苯并呋喃双膦（Dt
蛋白激酶在真核生物体内参与调控多种生理活动。拟南芥基因组中有10个ASKs（Arabidopsis SHAGGY-related protein kinases）,属于 Shaggy 类激酶,其激酶催化结构域和果蝇 SGG（SHAGGY protein kinase）以及人源 GSK3β（glycogen synthase kinase 3β）蛋白激酶高度保守,相似性高达70%。ASKs由N端调控
第一部分能谱CT多参数分析预测磨玻璃结节肺腺癌浸润性的诊断效能目的:探讨能谱CT多参数分析评估磨玻璃结节（ground-glass nodule,GGN）样肺腺癌浸润性的可行性。方法:收集2018年5月至2021年3月在本院行胸部能谱CT平扫及增强扫描且术后病理证实为肺腺癌的GGN患者资料。最终入组98例病例,以术后病理为标准分为以下两组:前驱腺体病变/微浸润腺癌（minimally invasi
目的:通过对基底节区脑出血患者术后连续的神经功能评价指标及脑水肿体积等资料进行统计分析,对比神经内镜经额入路锁孔手术与显微镜经颞入路锁孔手术治疗基底节区脑出血的疗效。方法:回顾性分析2017年1月至2021年6月苏州大学附属第二医院神经外科手术治疗的166例基底节区脑出血患者的临床资料。其中神经内镜经额入路锁孔手术患者81例（神经内镜组）,显微镜经颞入路锁孔手术患者85例（显微镜组）。分别统计分析