甾体药物是一类重要的医药产品,在世界范围内其产量仅次于抗生素,居第二位。哈西奈德是甾体皮质激素类药物的一种,局部抗炎作用强,主要用于治疗湿疹、皮炎。本文以醋酸阿奈可他为起始原料,参考文献路线,设计了新的哈西奈德合成路线。选择操作简单、化学产率高、立体选择性好、产物分离简便的有机合成工艺,完成哈西奈德的合成,并对其中的关键步骤进行了深入研究,探讨各步合成反应机理,优化各步工艺条件,明确各步最佳工艺参数。在构建甾体化合物Δ16官能团时使用N-氯代丁二酰亚胺、4-二甲氨基吡啶和二氧化硫为脱水剂,吡啶做溶剂。通过分析反应机理,优化试剂配比和反应温度,能够有效抑制叔醇脱水过程中伴随的Wagner-Meerwein重排,同时开发了高效的精制方法,一次精制就可以得到纯度大于98%的Δ16中间体(H-1)。研究发现使用高锰酸钾为氧化剂,甲酸做pH调节剂和底物保护剂,可以很好的氧化Δ16双键中间体(H-1),避免过氧化杂质产生,收率可以做到90%。通过分析研究溴羟化反应机理,选择N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂,利用N,N-二甲基甲酰胺好的亲核性,成功避免了反应体系中双溴杂质的产生,显著提高了溴羟物(H-3)的纯度。经过脱水、16,17-双羟化、溴羟化、环氧、上氟、缩酮、磺化、氯代八步反应制备出哈西奈德。合成工艺进行了中试放大验证,总收率为42.1%,产品质量符合药典要求。