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抑郁症是一种情感性精神障碍性疾病,因其治疗周期长,所以病人需要长期用药。盐酸氟西汀(FXH)是一种新型5-HT重摄取抑制剂,目前是临床上治疗抑郁症的首选药物。本课题采用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯1105(SIS1105)作为透皮贴剂的骨架材料,利用SIS1105、聚丙烯酸树脂EPO(Eudragit EPO)和聚乙二醇(PEG)的物理混合物作为药物载体,不仅可以减小FXH 口服胃肠道刺激性,提高病人的用药顺应性,而且为该药的临床应用提供了新的给药途径。本课题首先对FXH的理化性质进行了研究。FXH的分子量为345.79。应用紫外-可见分光光度法进行全波长扫描,结果FXH在蒸馏水、生理盐水、pH6.8PBS和pH7.4PBS中的最大吸收波长为226nm。运用高效液相色谱法测定了 FXH在蒸馏水、生理盐水、pH6.8P BS、pH7.4PBS中的平衡溶解度,结果显示FXH在这几种溶剂中的平衡溶解度分别为19.40、5.53、1.53、1.21 mg·ml-1。运用经典的摇瓶法测定了 FXH在生理盐水、pH6.8PBS、pH7.4PBS中的油水分配系数,结果显示FXH在这几种溶剂中的油水分配系数分别为1.60、1.46、1.96。运用DSC测定FXH的熔点,结果显示FXH的熔点为161℃。选用SIS1105为热塑性弹性体,以释放度为考察指标,单因素考察了 SIS1105和Eudragit EPO的比例,同时确定了所使用的PEG的最佳型号。在单因素考察的基础上,选择对FXH透皮贴剂释放度和黏附力影响较大的四个因素:SIS1105和Eudragit EPO的比例、增塑剂液体石蜡的用量、增粘树脂氢化松香树脂的用量和PEG2000的用量,按L9(34)正交表进行正交试验优化FXH透皮贴剂的制备工艺。最终确定最佳产品配方为:SIS1105:Eudragit EPO=1:4(SIS1105=3g,Eudragit EPO=12g)、液体石蜡 6g、氢化松香树脂 8g、PEG2000 4.5g。透皮扩散试验考察了不同促渗剂及复合促渗剂对FXH透皮贴剂透皮性能的影响,以稳态渗透速率(Js)和增渗比(ER)为考察指标,选择对FXH透皮贴剂透皮作用最大的促渗剂。同时考察了不同载药量对FXH透皮贴剂透皮性能的影响,以稳态渗透速率(Js)和增渗比(ER)为考察指标,选择最佳载药量。制备了以3%Azone为促渗剂,8%载药量的FXH透皮贴剂,其稳态渗透速率为7.17±3.10μg·cm-2·h-1。开展了 FXH透皮贴剂的药代动力学研究。12只雄性SD大鼠随机分成2组,第一组雄性SD大鼠分别灌胃5mg·kg-1的FXH片剂混悬液,第二组按20 mg·kg-1分别在雄性SD大鼠腹部贴FXH透皮贴剂,测定不同时间点的血药浓度,并用DAS 3.0软件对血药浓度数据进行分析,采用非房室模型统计矩参数。实验结果表明,与灌胃组相比,FXH透皮贴剂组的 AUC0-t有显著性地提高(P<0.01),Tmax、T1/2 和 MRT0-∞明显延长(P<0.01,P<0.05,P<0.001),表明血药浓度达到最大后呈缓慢下降趋势,变化比较平稳。Cmax明显降低(P<0.01),表明FXH透皮贴剂可以降低口服给药带来的峰谷现象。分别对3批FXH透皮贴剂进行释放度考察、含量均匀度检查、含量测定和黏附力测定,初步建立了 FXH透皮贴剂的质量标准。按照《中国药典》2015年版四部通则目次9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中原料药物及制剂稳定性重点考察项目参考表,分别对3批FXH透皮贴剂的性状、含量、释放度和黏附力进行考察,初步评价了 FXH透皮贴剂的稳定性。