改性海藻酸钠水凝胶的制备及其在止血剂与医用敷料中的应用

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在生物医用水凝胶的研究中,基于海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸、淀粉、琼脂糖等多糖的水凝胶由于其具有优异的生物相容性,使得它们应用非常广泛。其中,具有原位交联特性的改性多糖水凝胶在组织工程、药物载体、止血剂及医用敷料中的优势更为显著,能够解决许多传统型水凝胶无法克服的技术难题。  海藻酸钠作为一种来源于海洋植物的廉价天然多糖,基于它的改性水凝胶广泛的用于药物载体及组织工程方面的研究中。而苛刻的反应条件、繁琐的制备过程是改性海藻酸钠水凝胶走向工业化的主要障碍。为了使本课题的研究能够早日工业化,我们选用了温和的反应条件,制备了三种具有原位交联特性的改性海藻酸钠水凝胶,并将其应用于止血剂及医用敷料的研究之中。本论文的具体研究内容如下:  (1)利用室温下搅拌的温和反应条件,在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)催化剂的作用下,使海藻酸钠SA与半胱氨酸甲酯盐酸盐CME进行酰胺化反应,制备得到巯基化改性海藻酸钠SA-SH。通过红外光谱(FTIR)、拉曼光谱(Raman)、元素分析(EA)对SA-SH的结构组成和接枝率进行了表征。研究发现,SA-SH在与水混合的过程中,能够被水中的氧气所氧化,得到具有二硫键交联结构的SA-SS-SA水凝胶,所有SA-SH样品的凝胶时间均在20秒以内。细胞毒性结果显示,通过原位交联形成的SA-SS-SA水凝胶对人正常肝脏细胞QSG-7701无明显的毒性。大鼠剪尾止血实验结果显示,SA-SH有着优异的止血性能。  (2)利用光催化的巯基-烯点击化学反应,由巯基化海藻酸钠SA-SH与双键化聚乙二醇PEG-DA通过室温下的紫外光交联法制备得到SA-SH/PEG-DA点击化学水凝胶。通过红外光谱(FTIR)、拉曼光谱(Raman)、旋转流变仪对SA-SH/PEG-DA点击化学水凝胶的结构组成及力学性能进行了表征。研究发现,SA-SH/PEG-DA点击化学水凝胶在37℃下七天内保持为凝胶态,满足作为医用敷料的基本要求。载莫匹罗星的SA-SH/PEG-DA点击化学水凝胶能够在2天内持续释放药物,有良好的缓释效果。此外,载莫匹罗星的SA-SH/PEG-DA点击化学水凝胶能够有效的杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA,抗菌能力卓越。  (3)利用室温下搅拌的温和反应条件,在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)催化剂的作用下,使海藻酸钠SA与具有促进表皮创面修复药物—甲磺酸去铁胺DFA进行酰胺化反应,制备得到以海藻酸钠为主链、去铁胺为侧链的改性海藻酸钠SA-DFA。通过核磁共振氢谱(1H-NMR)、元素分析(EA)对SA-DFA的结构组成与接枝率进行了表征。研究发现,具有一定DFA接枝率的SA-DFA会在水溶液中由于分子间氢键相互作用而形成SA-DFA水凝胶,且该水凝胶具有自修复能力。分别使用了旋转流变仪、宏观尺度照片、扫描电子显微镜照片对SA-DFA水凝胶的自修复行为进行了评价。细胞毒性结果显示,SA-DFA水凝胶不仅对小鼠表皮成纤维细胞L929无明显毒性,而且能够促进其增殖,说明SA-DFA水凝胶是一种有潜力的外用创面敷料。
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