【摘 要】
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研究背景:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种常见的自身免疫性疾病,发病机制复杂且尚不明确。中药提取物竹节参皂苷Ⅳa（chikusetsusaponin Ⅳa,CS-Ⅳa）具有良好的抗炎作用,但该提取物是否可以作为RA靶向治疗药物及其作用机制尚不清楚。目的:探讨CS-Ⅳa对RA炎症和骨破坏的抑制作用及可能的作用机制。方法:（1）通过检索GEO数据库获取数据集构建RA
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研究背景:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种常见的自身免疫性疾病,发病机制复杂且尚不明确。中药提取物竹节参皂苷Ⅳa（chikusetsusaponin Ⅳa,CS-Ⅳa）具有良好的抗炎作用,但该提取物是否可以作为RA靶向治疗药物及其作用机制尚不清楚。目的:探讨CS-Ⅳa对RA炎症和骨破坏的抑制作用及可能的作用机制。方法:（1）通过检索GEO数据库获取数据集构建RA滑膜基因表达图谱,与健康对照组对比进行基因差异表达分析后获得RA滑膜差异表达基因（differential expression genes,DEGs）。将DEGs依据表达相似性聚类为不同模块,结合临床相关信息加权共表达分析获得关键基因模块。使用在线工具DAVID、KOBAS、STRING和Cytoscape软件对关键模块基因进行基因本体功能（gene Ontology,GO）富集分析、京都基因与基因组百科全书（kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）通路富集分析和蛋白相互作用（protein-protein interaction,PPI）网络分析。（2）基于在线工具预测CS-Ⅳa潜在干预靶点,通过R语言和KOBAS对CS-Ⅳa潜在靶点进行疾病本体（disease ontology,DO）富集分析和KEGG通路富集分析。借助Auto Dock软件对CS-Ⅳa与RA重要靶点分子对接并用Gromacs软件对结合构象进行动力学模拟。（3）50只DBA/1J小鼠随机平均分为正常组、胶原诱导关节炎（collagen induced arthritis,CIA）模型组、地塞米松组和CS-Ⅳa低（CS-Ⅳa 50 mg/kg）、高（CS-Ⅳa 100 mg/kg）剂量组。通过构建CIA模型,按分组每天灌胃给药,定期观察评估小鼠关节炎指数、后侧足掌厚度、足肿胀关节数。处死小鼠后统计胸腺、脾脏器官指数,并收集脾脏、双后侧下肢和外周血清样本。踝关节样本用于制备切片进行苏木素-伊红（hematoxylin-eosin,H＆E）染色、番红固绿染色和抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phospholipase,TRAP）染色,并进行关节病理评分、国际骨关节炎研究会（osteoarthritis research society international,OARSI）评分和TRAP阳性细胞计数。酶联免疫吸附法检测外周血清中白介素（interleukin,IL）-1β、IL-6、干扰素（interferon-gamma,IFN）-γ和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α的浓度,实时荧光定量核酸扩增检测脾脏中IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α的m RNA表达水平。免疫组织化学技术和Western blot检测关节滑膜Janus激酶（janus kinase,JAK）1、JAK 2、信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription,STAT）3蛋白表达和STAT 3磷酸化水平。结果:（1）滑膜基因表达图谱差异分析后共获得1643个DEGs。DEGs聚类分析划分为9个模块,其中MEturquoise模块与临床抗环瓜氨酸肽抗体检测结果相关性较高。模块中DEGs GO分析结果包含炎症反应、免疫反应、IL-1β和IFN-γ的产生调控。KEGG分析结果包括JAK/STAT通路,PPI可视化结果显示IL-1β和IFN-γ是RA中重要靶点。（2）CS-Ⅳa共预测到157个潜在治疗靶点,CS-Ⅳa潜在治疗靶点DO分析结果包括风湿病,KEGG分析结果显示CS-Ⅳa对JAK/STAT通路可能有调控作用。分子对接模拟和分子动力学模拟结果显示CS-Ⅳa能够与IL-1β和IFN-γ结合且结合构象保持稳定。（3）通过构建CIA模型发现CS-Ⅳa能够降低CIA小鼠关节炎指数、免疫器官指数、足掌厚度和足肿胀关节数。关节病理评分显示CS-Ⅳa治疗组炎症、软骨损伤和骨破坏评分均低于CIA组。番红固绿染色结果显示CS-Ⅳa降低CIA小鼠OARSI评分。TRAP染色结果显示CS-Ⅳa降低CIA小鼠关节TRAP阳性细胞数。经不同剂量CS-Ⅳa治疗的CIA小鼠外周血清中IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α的浓度以及在脾脏中m RNA的表达水平低于CIA组。CS-Ⅳa还抑制CIA小鼠关节滑膜JAK 1、JAK 2、STAT 3蛋白表达及STAT 3磷酸化。结论:CS-Ⅳa显著缓解CIA小鼠炎症和骨破坏,其机制可能与JAK/STAT信号通路有关。
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