【摘 要】
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目的:探究青蒿琥酯诱导结肠癌细胞发生铁死亡的效果,初步阐明其发生铁死亡的机制。进一步探讨GPX4在结肠癌组织中的表达及其与临床病理参数的关系,探寻GPX4在结肠癌诊疗中的潜在临床意义,将青蒿琥酯开发为临床可用的结肠癌治疗药物提供一定的理论依据。方法:青蒿琥酯处理结肠癌细胞HCT116,并应用Ferrostatin-1铁死亡抑制剂、z-vad-fmk凋亡抑制剂及necrostatin-1程序性坏死抑
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目的:探究青蒿琥酯诱导结肠癌细胞发生铁死亡的效果,初步阐明其发生铁死亡的机制。进一步探讨GPX4在结肠癌组织中的表达及其与临床病理参数的关系,探寻GPX4在结肠癌诊疗中的潜在临床意义,将青蒿琥酯开发为临床可用的结肠癌治疗药物提供一定的理论依据。方法:青蒿琥酯处理结肠癌细胞HCT116,并应用Ferrostatin-1铁死亡抑制剂、z-vad-fmk凋亡抑制剂及necrostatin-1程序性坏死抑制剂干预该结肠癌HCT116细胞,CCK8法（Cell Counting Kit-8,CCK-8）检测细胞活力的改变;流式细胞术检测细胞内活性氧（reactive oxygen,ROS）聚集情况,透射电子显微镜观察细胞内的线粒体改变,铁检测试剂盒测定铁含量改变;Western-blot检测溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11,SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）、谷胱甘肽（glutathione,GSH）表达的改变。下载癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库中结肠癌转录组数据（39例正常人和398例结肠癌患者）及临床数据（385例）,分析在结肠癌疾病中,GPX4表达差异与结肠癌患者的临床信息（性别、年龄、肿瘤分级、淋巴结转移、远处转移和临床分期）的关系;进一步收集临床标本采用免疫组织化学法检测GPX4在结肠癌患者癌与癌旁组织的表达;基因富集分析（KEGG及GO）探究GPX4调控结肠癌的可能通路。结果:青蒿琥酯处理HCT116细胞后,细胞活力下降（P＜0.05）,且该作用可被Ferrostatin-1、necrostatin-1及z-vad-fmk部分逆转（P＜0.05）;细胞内ROS大量累积、线粒体数量及形态改变、铁含量升高;细胞内SLC7A11、GSH及GPX4表达均降低。生物信息学结果表明,GPX4在癌旁组织中低表达,结肠癌组织中高表达（P＜0.01）;结肠癌患者中,GPX4高、低表达水平与患者生存时间的关系两者差异具有统计学意义（P＜0.05）;但GPX4表达差异与年龄、性别、T、N、M分期及疾病分期差异无统计学意义（P＞0.05）;免疫组织化学法结果亦显示,GPX4在结肠癌组织中高表达。结论:青蒿琥酯可能通过经典的铁死亡代谢途径:抑制System Xc-/GSH/GPX4信号通路,降低SLC7A11表达,使得细胞内GSH合成减少,降低GPX4活性,脂质不可在GPX4参与的还原反应中被消耗,从而被Fe2+氧化,产生大量活性氧簇,诱导结肠癌细胞HCT116发生铁死亡。GPX4高表达与患者预后不良有关,检测GPX4在结肠癌诊断中有一定的临床价值,有助于监测结肠癌的预后情况。
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