表观遗传是指不涉及基因序列变化而通过转录调控影响生物表型的一种遗传模式。与遗传变异不同,表观遗传具有可逆性。某些肿瘤细胞通过表观遗传改变产生了耐药、肿瘤细胞转移等的表型变化,均可以利用调控表观遗传的药物进行逆转和治疗。由于表观遗传调控剂类药物对正常细胞和组织影响小,在肿瘤治疗中有效,因此已成为提高当前抗癌药物治疗作用的重要突破口。在表观遗传修饰研究中,组蛋白去乙酰化酶(histone deaeetylases,HDACs)是近二十年来研究最广泛的靶点之一。该酶是一类真核细胞中广泛存在的金属酶。根据各亚型的结构不同,HDACs可分为HDACsⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ亚族,其中HDACsⅠ、Ⅱ和Ⅳ亚族属于Zn2+依赖性蛋白酶,HDACsⅢ亚族需要依赖NAD+发挥作用。HDACs主要作用是催化组蛋白底物和非组蛋白底物的去乙酰化反应,从而实现调控基因表达、影响蛋白质的稳定性和生物活性等。许多研究均证实,HDACs各亚型在多种癌症组织中过度表达,并影响癌细胞的细胞周期、分化、凋亡、侵袭和转移和血管生成。因此HDAC作为一个与癌症的发生与发展密切相关的靶点,越来越受到各国科学家重视。自2006年以来,先后有Vorinostat和Romidepsin两个药物被FDA批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。目前HDAC抑制剂已成为抗癌新药研发的热点,除了上市的药物外还有十几个该靶点的药物正在进行临床评价。本课题通过对伏立诺他(Vorinostat)的合成方法进行研究。选用两步混合酸酐法制备,针对工艺路线中的关键因素进行改进。第一步中通过改进加料方式减少了副产物的生成,收率提高约4%,同时改用毒性较小的氯甲酸异丁酯,更加环保；第二步中换用DMF作溶剂,可缩短反应时间,减少溶剂用量,而且经研究发现后处理无需蒸干溶剂,从而进一步简化操作步骤。该反应方法还可以用于制备在四氢呋喃等溶剂中溶解度差的异羟肟酸。该法适于合成原料或产物遇碱不稳定的物质,具有良好的适用性。在我们后续实验中,还将该法应用于合成遇碱不稳定的新型HDACi。于是,根据骨架跃迁原理,设计了一系列以邻苯甲酰磺酰亚胺作为母核的直链型异羟肟酸HDACi,并进行了初步的活性筛选。期间总共还合成了30个新化合物,其中16个目标化合物,14个中间体,均通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、电喷雾质谱或高分辨质谱等方法进行了结构确证。