蛋白药物频繁注射且用药周期长的给药特点极大的降低了患者的顺行性。随着此类药物的广泛应用,改善其给药方式的治疗意义也愈加迫切。高效非注射制剂和长效缓释制剂是目前可以看到成药性的代替频繁注射的新剂型,其中,长效缓释制剂在多肽药物上已经有多个上市产品,而蛋白药,特别是大分子量（如分子量超过5万）的蛋白药的长效缓释制剂尚未成功。蛋白药在制剂过程中保持自然构象的条件之一是避免与有机溶剂的接触。为此,密歇根大学的Steve Schwenderman教授提出了将预先制备的PLGA多孔微球悬浮于蛋白水溶液,待蛋白分子吸附进入微球的多孔结构后,加热至聚合物的相转化温度以上进行关孔。这一方法结症在于蛋白没有进入微球孔结构的热力学驱动力,包封率不高;并且由于大部分蛋白对温度较为敏感,因此过高的热封口温度会使得蛋白变性失活。另一个不接触有机溶剂的缓释制剂为聚合物原位热敏凝胶系统。其缺点在于聚合物氢键吸附水升温脱附时的疏水塌陷,使得蛋白溶液在聚合物胶凝瞬间被挤出凝胶,从而造成严重的突释。针对上述技术挑战,本课题基于所在实验室以往的研究基础上,对多孔微球和原位热敏凝胶系统的制备方法予以改进,并对蛋白药物进行合理的包封以保护其活性。通过利用“相导向包封法”制备多孔微球,将多糖颗粒预包封于微球内部,然后悬浮在含有蛋白药物的PEG溶液中。根据PEG和DEX亲水两相对蛋白药物的分配机理,使脆弱的蛋白能够自发的通过孔洞进入到多孔微球内部,最后在小分子PEG的作用下使得PLGA发生溶胀,孔洞关闭,从而在有效降低关孔温度的同时提高包封率。模型药物的实验显示,经由“相导向包封法”制备得到的多孔微球可以极大的提高对蛋白药物的包封效率,并可保持其自然构象且不会变性失活。而针对原位热敏凝胶系统,通过采用冷冻相分离法和水相-水相乳液法制备蛋白-DEX颗粒,将蛋白药物预保护在多糖颗粒中,由于多糖颗粒骨架的支撑,可以有效避免聚合物的疏水塌陷。该实验中首先根据开环聚合法合成不同比例的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物,在室温下将预先制备的蛋白-DEX颗粒混悬于配好的聚合物水溶液中。然后将体系升温至聚合物的相转变温度以上,此时体系会由溶液态转变为凝胶态,最终获得担载蛋白-DEX颗粒的温敏水凝胶体系。模型药物的实验显示该方法可以在很大程度上改善原位水凝胶固有的突释问题并有效延长缓释周期。