基于苯乙腈合成喹啉衍生物和药物中间体

来源 :中国矿业大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:liangzhenghai
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苯乙腈分子中含有氰基、苯环和α-H等重要结构单元,氰基可以方便地转化成氨基、酰胺基、羧基、醛基和醛肟,苯环通过取代反应引入多种官能团,α-H能发生缩合等反应,广泛应用于医药、农药、染料、光电材料和喹啉衍生物的合成。研究以苄氯衍生物和氰化钠为原料制备了4种苯乙腈衍生物(2),重点探索4-氰基苯乙腈的合成影响因素,优化合成工艺;分离得到氰化副产物I{4-[2-氰基-2-(4-氰基苯基)乙基]苯甲腈}和文献很少报道的副产物II[1,2,3-三(4-氰基苯基)-2-氰基丙烷],经单晶衍射仪对4-氰基苯乙腈、副产物I和II的晶体结构进行了表征。以苯乙腈和对位取代硝基苯为原料,经超声辅助法合成4种3-苯基-2,1-苯并异恶唑衍生物(3),分别用Fe/HCl法、催化氢化法以及催化转移氢化法还原得到邻氨基二苯甲酮衍生物(4)。优化了2-氨基-5-氯二苯甲酮工艺条件,环合和还原反应总时间分别缩短5.5 h和6 h,总收率分别提高9.4%和7.8%;探讨了不同取代基的硝基苯对3-苯基-2,1-苯并异恶唑衍生物合成的影响。5-氯-3-苯基-2,1-苯并异恶唑(3a)的晶体结构表明其三个芳香环几乎共平面。通过2-氨基-5-氯二苯甲酮(4a)或2-氨基-5-溴二苯甲酮(4b)和10种酮(5),以醋酸为溶剂,在浓硫酸催化下经Friedlander反应合成了20种多取代喹啉衍生物(6),并考察了不同种类的酮对收率的影响,其中芳香酮的收率比其他种类的酮高,而当芳香酮上连有吸电子取代基时比连有供电子基时收率更高;研究了双甲酮与等摩尔量或2摩尔量的2-氨基-5-氯二苯甲酮反应,分别得到了7-氯-3,3-二甲基-9-苯基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(6d)和2,10-二氯-13,13-二甲基-12,14-二苯基-6,13-二氢喹啉并[3,2-b]吖啶。6-氯-2-甲基-4-苯基喹啉(6a)、7-氯-9-苯基-1,2,3,4-四氢吖啶(6c)、6d、6-氯-2-(4-硝基苯)-4-苯基喹啉(6h)和6-溴-2-异丁基-4-苯基喹啉(6l)的晶体结构揭示了喹啉环与苯环的夹角在50.8°~74.1°之间。在碱性条件下,对甲氧基苯乙腈与环己酮经相转移催化剂正四丁基溴化铵催化缩合生成1-[氰基-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(7),然后在氯化钴催化下用硼氢化钠还原氰基生成1-[2-氨基-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(8),再在甲酸、甲醛、浓盐酸作用下发生N甲基化反应生成文拉法辛盐酸盐(9),总收率为65.7%.
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