【摘 要】
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阿尔兹海默症目前已成为威胁人类健康的重大疾病,给患者和社会都带来沉重的负担。但其病因复杂,目前的药物仅能缓解症状,难以阻止阿尔兹海默症的发生和发展。而越来越多的证据表明,脑部的神经炎症不仅是阿尔兹海默症的病理特征,很有可能是重要的病因。因此从天然产物中筛选具有抗神经炎症的化合物,并以此为工具进行靶点研究,已成为治疗阿尔兹海默症的新起点。而本论文筛选了多个真菌或放线菌来源的具有显著抗神经炎活性的天然
【基金项目】
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陕西省自然科学基础研究计划青年项目（编号:2021JQ-133）; 植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室开放课题（编号:P2018-KF09）
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阿尔兹海默症目前已成为威胁人类健康的重大疾病,给患者和社会都带来沉重的负担。但其病因复杂,目前的药物仅能缓解症状,难以阻止阿尔兹海默症的发生和发展。而越来越多的证据表明,脑部的神经炎症不仅是阿尔兹海默症的病理特征,很有可能是重要的病因。因此从天然产物中筛选具有抗神经炎症的化合物,并以此为工具进行靶点研究,已成为治疗阿尔兹海默症的新起点。而本论文筛选了多个真菌或放线菌来源的具有显著抗神经炎活性的天然产物及其衍生物,发掘了其调控小胶质细胞M1/M2极化来发挥神经保护作用的分子机制,以期对AD的药物设计提供有益的支持。首先,以脂多糖（LPS）诱导的小鼠小胶质瘤细胞（BV-2）和小鼠原代小胶质细胞为神经炎症模型,筛选出了具有体外抗神经炎活性的真菌Sarcodon scabrosus（Fr.）karst.来源天然产物鸟巢烷型二萜Sarcodonin A;通过结构改造得到了一系列衍生物,发现19位羟基以及14位羟基的合理修饰可以增强Sarcodonin A的抗神经炎活性;选择Sarcodonin A（1）和高活性衍生物6,利用LPS刺激的小鼠小胶质细胞（BV-2）和人小胶质细胞（HMC3）为模型,结合实时荧光定量PCR、ELISA和Western Blotting等技术,分别从转录水平、细胞因子分泌水平和蛋白表达水平三个方面验证了1和6能够显著抑制促炎M1标记物,促进抑炎M2标记物;进一步的细胞通路研究表明:化合物6可抑制LPS诱导的MAPK的磷酸化以及NF-κB p65亚单位的核转运,由此说明MAPK/NF-κB介导了Sarcodonin A及其衍生物的抗神经炎作用。此外,对从一株秦岭苔藓土壤的放线菌H2S5中分离出的三烯霉素类化合物Trienomycin A,体外抗神经炎活性筛选显示:Trienomycin A能有效抑制LPS诱导的BV-2细胞NO的产生,IC50低达25 n M;能显著下调M1标记蛋白i NOS和COX-2的表达;初步的机制探索表明:Trienomycin A可显著抑制LPS受体Toll样受体4（TLR4）的激活,下调转录因子NF-κB和STAT3（Ser727）的磷酸化及核转运,而前期研究表明STAT3是Trienomycin A抗胰腺癌活性的潜在靶点,一定程度上对Trienomycin A活性的普遍机制提供了启发。
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