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目的:研究舒尼替尼诱导的不良反应(AE)、相关单核苷酸多态性(SNPs)和血药浓度三者的相关性。方法:1、建立同时检测人血浆中舒尼替尼和活性代谢产物N-去乙基舒尼替尼(SU12662)浓度的HPLC-MS/MS法,检测肾癌患者服用舒尼替尼后的有效血药浓度。2、按照不良反应标准3.0版(NCI-CTC 3.0)对患者产生AE的严重程度进行分级,研究中国肾癌患者服用舒尼替尼后AE的发生频率以及稳态血药浓度与AE严重程度的相关性。3、多重SNaPShot检测方法对,CYP3A4(rs35599367),CYP3A5(rs776746),ABCB1(rs2032582,rs1128503,rs1045642),ABCG2(rs2231142),PDGFRα(rs1800812),FLT3(rs1933437)八个位点进行基因分型。单因素和多因素分析法,研究上述八种SNPs与AE的相关性。4、建立含有每例患者完整信息的Pheonix数据文件,通过Pheonix软件,采用一房室模型和一级条件评估法(FOCE)描述舒尼替尼的PK。分别通过图形验证法,Bootstrap验证法和直观预测检验法(VPC验证法)验证最终模型的稳定性和有效性,研究中国肾癌患者的舒尼替尼群体药动学(PPK),探索舒尼替尼药动学的影响因素。结果1、建立了血浆中舒尼替尼和SU12662的HPLC-MS/MS分析方法;梯度洗脱的方法将舒尼替尼和代谢产物有效分离。舒尼替尼在0.5~200 ng·mL-1内呈良好的线性关系(r2=0.9975),SU12662在0.25~100 ng·mL-1内呈良好的线性关系(r2=0.9998),二者的准确度,日内、日间精密度均合格。该方法简便快速,准确度高,灵敏度好,专属性强,适用于人血浆中舒尼替尼和SU12662浓度的测定。2、患者服用舒尼替尼后常见的AE为手足综合征(HFS),疲乏,高血压,腹泻以及血小板减少,发生率依次为75%,68%,57%,49%和47%。患者发生较严重AE时的稳态血药浓度中位数和平均数均高于那些发生轻度不良反应患者的稳态血药浓度中位数、平均数。3、多因素分析结果表明,FLT3(rs1933437)基因型与患者发生由于无法耐受毒性反应而减量的风险显著相关。ABCB1(rs1128503)基因型与HFS显著性相关。CYP3A5(rs776746)基因型与高血压显著相关。PDGFRα(rs1800812)与血小板减少和HFS的风险显著相关。4、基于53例肾癌患者127个血药浓度数据,建立舒尼替尼PPK最终模型为:CLm/F=53614×(weight(kg)/68.3)0.538×(1–0.314×(Z3=1))×(1–0.269×(Z3=2)×(1–0.308×(Z3=3))×(1–0.0368×(Z3=4))×(1–0.0456×(Z3=5)),其中体重(weight)和ABCB1(rs2032582,Z3)的基因型是影响SU12662表观清除率(CLm)主要因素。图形验证显示,大部分血药浓度预测值权重残差分布在±2之间。最终模型参数估算值均落在Bootstrap验证参数值的95%置信区间内。模型具有很好的稳定性和预测准确性。结论:本研究探索的舒尼替尼药代动力学相关基因多态性,血药浓度与不良反应的相关性结果和建立的舒尼替尼PPK模型的结果提示,监测患者SNPs和血药浓度对临床精准用药具有一定的指导意义。